Encorafenib 和 Binimetinib 联合或不联合 Nivolumab 治疗转移性放射性碘难治性 BRAF V600 突变甲状腺癌患者

纳入标准：

• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

• 组织学（或细胞学）确诊转移性放射性碘 (RAI) 难治性 BRAFV600E/M 突变分化型甲状腺癌 (DTC)

  • 注：RAI 耐火度定义为：

    • 在低剂量诊断性全身扫描或可测量病变的治疗后 RAI 扫描中均未摄取 RAI
    • 在 RAI 治疗的最后一个疗程后 12 个月内疾病的放射学进展，或
    • 终生累积给药剂量 > 600 mCi 的 RAI

• 可测量疾病符合以下标准并经放射线检查确认：

  • 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1，至少有 1 个非淋巴结最长直径 >= 1.0 cm 或淋巴结转移的短轴直径 > 1.5 cm 的病灶可连续测量使用计算机断层扫描/磁共振成像 (CT/MRI)。 如果只有 1 个目标病灶并且是非淋巴结，则它的最长直径应该 >= 1.5 cm
  • 接受过外照射放疗或射频 (RF) 消融等局部治疗的病灶必须显示出基于 RECIST 1.1 的疾病进展证据才能被视为目标病灶。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 1
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L
• 血红蛋白 (Hgb) >= 9 克/分升
• 血小板 (PLT) >= 75 x 10^9/L
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和/或丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x 正常上限 (ULN)；肝转移参与者 =< 5 x ULN

• 总胆红素 =< 1.5 x ULN

  • 注意：总胆红素水平 > 1.5 x ULN 的个体如果其间接胆红素水平 =< 1.5 x ULN 将被允许（即疑似或已知诊断为吉尔伯特综合征的参与者）
• 筛选时血清肌酐 =< 1.5 x ULN，或计算的肌酐清除率（根据 Cockcroft-Gault 确定）>= 40 mL/min
• 左心室射血分数 (LVEF) >= 50%，由多门采集 (MUGA) 扫描或超声心动图确定
• 一式三份平均基线校正 QT (QTc) 间隔 =< 480 毫秒
• 有生育能力的参与者必须在分配的研究干预开始前 72 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效单位的人绒毛膜促性腺激素 [HCG]）
• 有生育能力的参与者同意使用高效的避孕方法，从分配的研究干预的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 6 个月

• 有生育潜力的参与者是那些未被证明绝经后的人。 绝经后定义为以下任何一种情况：

  • 停止外源性激素治疗后闭经 1 年或更长时间
  • 50 岁以下女性的绝经后黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH) 水平
  • 最后一次月经 > 1 年前的放射诱导卵巢切除术
  • 化疗引起的绝经与上次月经间隔 > 1 年
  • 手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）
• 男性参与者必须同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 6 个月内使用适当的避孕方法

排除标准：

• 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并接受研究治疗，或在首次研究干预后 4 周内使用研究药物/设备

  • 注意：处于先前研究的后续阶段的个人可以参与，只要距离最后一次服用先前研究药物的剂量已过去 4 周
• 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的参与者。 患有 I 型糖尿病、仅需激素替代治疗的自身免疫性甲状腺炎引起的残余甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤病（如白斑、牛皮癣或脱发）的参与者允许参加

• 先前使用选择性/强效 BRAF/MEK 抑制剂治疗，包括 vemurafenib、dabrafenib、encorafenib、selumetinib、trametinib、cobimetinib、binimetinib。

  • 注意：先前使用口服多激酶抑制剂（例如乐伐替尼、索拉非尼、卡博替尼、帕唑帕尼、舒尼替尼等）进行的治疗仍有资格参与研究。
• 先前使用抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗 CTLA-4 抗体（包括易普利姆玛或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或免疫的抗体或药物）治疗检查点通路）
• 患有需要在研究药物给药后 14 天内使用皮质类固醇（>= 10 mg 每日泼尼松或等效药物）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的参与者。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下允许吸入或局部使用类固醇
• 对任何单克隆抗体过敏或过敏史
• 视网膜静脉阻塞 (RVO) 的病史或当前证据或 RVO 的当前危险因素（例如 未控制的青光眼或高眼压症、高粘血症或高凝状态综合征的病史）；视网膜退行性疾病史

• 进入研究后 3 年内既往或并发恶性肿瘤，但以下情况除外：

  • 充分治疗基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、前列腺上皮内肿瘤、宫颈原位癌或其他非侵入性或惰性恶性肿瘤；或者
  • 其他经治愈且预期 5 年内复发率 < 5% 的实体瘤

• 心血管功能受损或有临床意义的心血管疾病，包括以下任何一种：

  • 筛选前 < 6 个月的急性冠状动脉综合征史（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉血管成形术或支架置入术）
  • 有症状的充血性心力衰竭（即 2 级或更高），筛选前 < 6 个月内临床显着心律失常和/或传导异常的病史或当前证据。 例外情况包括无症状/控制良好的心房颤动/扑动或阵发性室上性心动过速
  • 未控制的高血压定义为收缩压持续升高 >= 150 mmHg 或舒张压 >= 100 mmHg，尽管接受了药物治疗

• 血栓栓塞或脑血管事件史 =< 研究治疗首次给药前 12 周。 示例包括短暂性脑缺血发作、脑血管意外、血流动力学显着（即大块或亚大块）深静脉血栓形成或肺栓塞

  • 注意：患有深静脉血栓形成或肺栓塞但不会导致血流动力学不稳定的个体只要服用稳定剂量的抗凝剂至少 4 周就可以入组
  • 注意：可能会招募与留置导管或其他手术相关的血栓栓塞事件的个体
• HIV（人类免疫缺陷病毒）、活动性乙型肝炎和/或活动性丙型肝炎感染的已知血清学阳性
• 已知的急性或慢性胰腺炎病史
• 可能显着改变 encorafenib 或 binimetinib 吸收的胃肠道功能受损或疾病（例如，无法控制的呕吐或吸收不良综合征）
• 与肌酸激酶 (CK) 升高的可能性相关的并发神经肌肉疾病（例如，炎性肌病、肌肉萎缩症、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症）
• 如前所述，目前正在使用禁用药物（包括草药、补充剂或食物），或使用禁用药物 =< 研究治疗开始前 1 周
• 调查员的任何其他情况 由于安全问题或遵守临床研究程序，例如感染/炎症、肠梗阻、无法吞咽药物、社会/心理问题等，判断、禁忌个人参与临床研究
• 接受过大手术（例如，颅内、胸腔内或腹腔内手术）的参与者 =< 开始研究药物前 3 周或尚未从此类手术的副作用中恢复的参与者
• 怀孕或哺乳（哺乳期）的参与者
• 非自愿监禁的囚犯或个人
• 可能危及参与者的医疗、精神病、认知或其他条件？ 理解患者信息、给予知情同意、遵守研究方案或完成研究的能力