Enkorafenib i binimetynib z niwolumabem lub bez w leczeniu pacjentów z przerzutowym rakiem tarczycy opornym na leczenie jodem promieniotwórczym BRAF V600

Kryteria przyjęcia:

• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

• Potwierdzone histologicznie (lub cytologicznie) rozpoznanie przerzutowego, opornego na leczenie jodem radioaktywnym (RAI) zróżnicowanego raka tarczycy (DTC) z mutacją BRAFV600E/M

  • Uwaga: Ogniotrwałość RAI definiuje się jako:

    • Brak wychwytu RAI w diagnostycznym skanie całego ciała z niską dawką lub skanie RAI po leczeniu w mierzalnych zmianach
    • Progresja radiograficzna choroby w ciągu 12 miesięcy od ostatniego cyklu leczenia RAI lub
    • Posiadanie skumulowanej dawki RAI podanej przez całe życie > 600 mCi

• Mierzalna choroba spełniająca następujące kryteria i potwierdzona przeglądem radiologicznym:

  • Co najmniej 1 zmiana >= 1,0 cm w najdłuższej średnicy w przypadku węzła innego niż węzeł chłonny lub > 1,5 cm w średnicy w osi krótkiej w przypadku przerzutu do węzła chłonnego, którą można zmierzyć seryjnie zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1 za pomocą tomografii komputerowej/rezonansu magnetycznego (CT/MRI). Jeśli jest tylko 1 zmiana docelowa i jest to węzeł inny niż chłonny, powinna mieć najdłuższą średnicę >= 1,5 cm
  • Zmiany chorobowe, które zostały poddane radioterapii wiązką zewnętrzną lub terapiom miejscowym, takim jak ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RF), muszą wykazywać oznaki postępu choroby na podstawie kryteriów RECIST 1.1, aby można je było uznać za zmianę docelową.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dl
• Płytki krwi (PLT) >= 75 x 10^9/L
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i (lub) aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x górna granica normy (GGN); uczestnicy z przerzutami do wątroby =< 5 x GGN

• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN

  • Uwaga: Osoby, których poziom bilirubiny całkowitej > 1,5 x ULN zostaną dopuszczone, jeśli ich poziom bilirubiny pośredniej wynosi =< 1,5 x ULN (tj. uczestnicy z podejrzeniem lub rozpoznaniem zespołu Gilberta)
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny (określony metodą Cockcrofta-Gaulta) >= 40 ml/min podczas badania przesiewowego
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= 50% określona na podstawie wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu
• Średni odstęp QT (QTc) skorygowany w trzech powtórzeniach =< 480 ms
• Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/l lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [HCG]) w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem przydzielonej interwencji badawczej
• Uczestniczki w wieku rozrodczym wyrażają zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki przypisanej interwencji badawczej, przez 6 miesięcy po ostatniej dawce badanej terapii

• Uczestnicy mogący zajść w ciążę to ci, u których nie udowodniono, że są po menopauzie. Okres pomenopauzalny definiuje się jako którykolwiek z poniższych:

  • Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po odstawieniu egzogennej terapii hormonalnej
  • Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia
  • Wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu
  • Menopauza wywołana chemioterapią z przerwą > 1 roku od ostatniej miesiączki
  • Sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
• Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii przez 6 miesięcy po ostatniej dawce badanej terapii

Kryteria wyłączenia:

• Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badany środek/urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanej interwencji

  • Uwaga: Osoby w fazie kontrolnej wcześniejszego badania badawczego mogą brać udział, o ile minęły 4 tygodnie od ostatniej dawki poprzedniego badanego czynnika urządzenia
• Uczestnicy z aktywną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Uczestników z cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy wymagającym jedynie hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca, łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego

• Wcześniejsze leczenie selektywnymi/silnymi inhibitorami BRAF/MEK, w tym wemurafenibem, dabrafenibem, enkorafenibem, selumetynibem, trametynibem, kobimetynibem, binimetynibem.

  • Uwaga: wcześniejsze leczenie doustnymi inhibitorami multikinaz (np. lenwatynibem, sorafenibem, kabozantynibem, pazopanibem, sunitynibem itp.) nadal kwalifikuje się do udziału w badaniu.
• Wcześniejsze leczenie przeciwciałami anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty-CTLA-4 (w tym ipilimumabem lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub układ odpornościowy) ścieżki kontrolne)
• Uczestnicy ze stanem wymagającym ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (>= 10 mg prednizonu na dobę lub jego odpowiednikiem) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej
• Historia alergii lub nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne
• Historia lub aktualne dowody niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub obecne czynniki ryzyka RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, zespół nadlepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie); historia choroby zwyrodnieniowej siatkówki

• Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat przed rozpoczęciem badania, z następującymi wyjątkami:

  • Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, śródnabłonkowy nowotwór gruczołu krokowego, rak in situ szyjki macicy lub inny nieinwazyjny lub łagodny nowotwór złośliwy; LUB
  • Inne guzy lite leczone leczniczo, w przypadku których spodziewany odsetek nawrotów w ciągu 5 lat wynosi < 5%

• Upośledzona funkcja układu krążenia lub klinicznie istotne choroby układu krążenia, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca (tj. stopień 2 lub wyższy), historia lub aktualne dowody klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca i/lub zaburzeń przewodzenia < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym. Wyjątki obejmują bezobjawowe/dobrze kontrolowane migotanie/trzepotanie przedsionków lub napadowy częstoskurcz nadkomorowy
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako utrzymujące się podwyższenie skurczowego ciśnienia krwi >= 150 mmHg lub rozkurczowego >= 100 mmHg, pomimo leczenia farmakologicznego

• Historia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych lub naczyniowo-mózgowych =< 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady obejmują przejściowe ataki niedokrwienne, incydenty naczyniowo-mózgowe, istotną hemodynamicznie (tj. masywną lub submasywną) zakrzepicę żył głębokich lub zatorowość płucną

  • Uwaga: Osoby z zakrzepicą żył głębokich lub zatorowością płucną, która nie powoduje niestabilności hemodynamicznej, mogą się zapisać, o ile przyjmują stabilną dawkę antykoagulantów przez co najmniej 4 tygodnie
  • Uwaga: osoby ze zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi związanymi z założonym na stałe cewnikiem lub innymi procedurami mogą zostać włączone
• Znany dodatni wynik badań serologicznych w kierunku HIV (ludzkiego wirusa upośledzenia odporności), aktywnego zapalenia wątroby typu B i/lub aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C
• Znana historia ostrego lub przewlekłego zapalenia trzustki
• Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby, które mogą znacząco zmieniać wchłanianie enkorafenibu lub binimetynibu (np. niekontrolowane wymioty lub zespół złego wchłaniania)
• Współistniejące zaburzenia nerwowo-mięśniowe, które są związane z potencjałem zwiększonej aktywności kinazy kreatynowej (CK) (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni)
• Obecne stosowanie zabronionego leku (w tym leków ziołowych, suplementów lub żywności), zgodnie z opisem, lub stosowanie zabronionego leku =< 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Wszelkie inne warunki, które u badacza osąd, przeciwwskazanie do udziału danej osoby w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub zgodności z procedurami badania klinicznego, np. infekcja/zapalenie, niedrożność jelit, niezdolność do połykania leków, problemy społeczne/psychologiczne itp.
• Uczestnicy, którzy przeszli poważną operację (np. operację wewnątrzczaszkową, wewnątrz klatki piersiowej lub jamy brzusznej) =< 3 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych takiej procedury
• Uczestnicy, którzy są w ciąży lub karmią piersią
• Więźniowie lub osoby niedobrowolnie uwięzione
• Warunki medyczne, psychiatryczne, poznawcze lub inne, które mogą zagrozić uczestnikowi zdolność zrozumienia informacji o pacjencie, wyrażenia świadomej zgody, przestrzegania protokołu badania lub ukończenia badania