Энкорафениб и биниметиниб с ниволумабом или без него в лечении пациентов с метастатическим раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, BRAF V600 Mutant

Критерии включения:

• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

• Гистологически (или цитологически) подтвержденный диагноз метастатического, рефрактерного к радиоактивному йоду (RAI) мутантного дифференцированного рака щитовидной железы (DTC) с мутацией BRAFV600E/M.

  • Примечание. Рефрактерность RAI определяется как:

    • Отсутствие поглощения RAI ни при низкодозном диагностическом сканировании всего тела, ни при сканировании RAI после лечения в измеримых поражениях.
    • Рентгенологическое прогрессирование заболевания в течение 12 месяцев после последнего курса лечения RAI, или
    • Имея кумулятивную дозу RAI > 600 мКи за всю жизнь

• Поддающееся измерению заболевание, отвечающее следующим критериям и подтвержденное рентгенографическим обзором:

  • По крайней мере 1 очаг >= 1,0 см в наибольшем диаметре для нелимфатических узлов или > 1,5 см в диаметре по короткой оси для метастазов в лимфатические узлы, которые серийно измеряются в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1 с помощью компьютерной томографии/магнитно-резонансной томографии (КТ/МРТ). Если есть только 1 целевое поражение, и это не лимфатический узел, его самый длинный диаметр должен быть >= 1,5 см.
  • Поражения, которые подвергались дистанционной лучевой терапии или местной терапии, такой как радиочастотная (РЧ) абляция, должны иметь признаки прогрессирующего заболевания на основании RECIST 1.1, чтобы считаться целевым поражением.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л
• Гемоглобин (Hgb) >= 9 г/дл
• Тромбоциты (PLT) >= 75 x 10^9/л
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и/или аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x верхний предел нормы (ВГН); участники с метастазами в печень = < 5 x ULN

• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН

  • Примечание. Допускаются лица с уровнем общего билирубина > 1,5 x ULN, если их уровень непрямого билирубина = < 1,5 x ULN (т. е. участники с подозрением или известным диагнозом синдрома Жильбера).
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН или расчетный клиренс креатинина (определяемый по методу Кокрофта-Голта) >= 40 мл/мин при скрининге
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50 %, как определено с помощью сканирования с множественным входом (MUGA) или эхокардиограммы.
• Трехкратный средний базовый скорректированный интервал QT (QTc) = < 480 мс
• Участники детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц хорионического гонадотропина человека [ХГЧ]) в течение 72 часов до начала назначенного исследовательского вмешательства.
• Участницы детородного возраста соглашаются использовать высокоэффективные методы контрацепции, начиная с первой дозы назначенного исследуемого вмешательства и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемой терапии.

• Участниками детородного потенциала являются те, у кого не доказана постменопауза. Постменопауза определяется как любое из следующего:

  • Аменорея в течение 1 года и более после прекращения экзогенного гормонального лечения
  • Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне у женщин моложе 50 лет
  • Радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями > 1 года назад
  • Индуцированная химиотерапией менопауза с интервалом > 1 года после последней менструации
  • Хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
• Участники мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемой терапии.

Критерий исключения:

• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемый агент/устройство в течение 4 недель после первой дозы исследуемого вмешательства.

  • Примечание. Лица, находящиеся на этапе последующего наблюдения в предыдущем исследовательском исследовании, могут участвовать, если прошло 4 недели с момента последней дозы предыдущего исследуемого агента или устройства.
• Участники с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. Допускаются участники с сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного тиреоидита, требующим только замены гормонов, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения.

• Предварительное лечение селективными/сильными ингибиторами BRAF/MEK, включая вемурафениб, дабрафениб, энкорафениб, селуметиниб, траметиниб, кобиметиниб, биниметиниб.

  • Примечание. Предшествующая терапия пероральными мультикиназными ингибиторами (например, ленватинибом, сорафенибом, кабозантинибом, пазопанибом, сунитинибом и т. д.) остается приемлемой для участия в исследовании.
• Предварительное лечение антителами к PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-CTLA-4 (включая ипилимумаб или любое другое антитело или лекарство, специально направленное на костимуляцию Т-клеток или иммунную систему). пути к КПП)
• Участники с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (>= 10 мг преднизолона в день или его эквивалентом), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. Ингаляционные или местные стероиды разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
• История аллергии или гиперчувствительности к любому моноклональному антителу
• Анамнез или текущие данные об окклюзии вен сетчатки (ОВС) или текущие факторы риска ОВС (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, наличие в анамнезе синдромов повышенной вязкости или гиперкоагуляции); история дегенеративных заболеваний сетчатки

• Злокачественное новообразование в анамнезе в течение 3 лет после включения в исследование, за следующими исключениями:

  • Адекватно пролеченный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, интраэпителиальное новообразование предстательной железы, карцинома in situ шейки матки или другое неинвазивное или индолентное злокачественное новообразование; ИЛИ
  • Другие солидные опухоли, подвергающиеся радикальному лечению, при которых ожидаемая частота рецидивов в течение 5 лет < 5%

• Нарушение сердечно-сосудистой функции или клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая любое из следующего:

  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) < 6 месяцев до скрининга
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (т. степень 2 или выше), история или текущие данные о клинически значимой сердечной аритмии и/или нарушении проводимости < 6 месяцев до скрининга. Исключения включают бессимптомную/хорошо контролируемую фибрилляцию/трепетание предсердий или пароксизмальную наджелудочковую тахикардию.
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как стойкое повышение систолического артериального давления >= 150 мм рт. ст. или диастолического артериального давления >= 100 мм рт. ст., несмотря на медикаментозное лечение.

• История тромбоэмболических или цереброваскулярных событий = < 12 недель до первой дозы исследуемого препарата. Примеры включают транзиторные ишемические атаки, нарушения мозгового кровообращения, гемодинамически значимый (т. е. массивный или субмассивный) тромбоз глубоких вен или легочную эмболию.

  • Примечание. Лица с тромбозом глубоких вен или легочной эмболией, которые не приводят к гемодинамической нестабильности, могут участвовать в программе, если они принимают стабильную дозу антикоагулянтов в течение не менее 4 недель.
  • Примечание. Могут быть зарегистрированы лица с тромбоэмболическими осложнениями, связанными с постоянными катетерами или другими процедурами.
• Известный положительный серологический анализ на ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), активный гепатит В и/или активный гепатит С.
• Известный анамнез острого или хронического панкреатита
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или заболевание, которое может значительно изменить всасывание энкорафениба или биниметиниба (например, неконтролируемая рвота или синдром мальабсорбции)
• Сопутствующее нервно-мышечное расстройство, связанное с потенциальным повышением уровня креатинкиназы (КК) (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия)
• Текущее использование запрещенных лекарств (включая травяные препараты, добавки или продукты питания), как описано, или использование запрещенных лекарств = < 1 недели до начала исследуемого лечения.
• Любое другое условие, которое, по мнению следователя, суждение, противопоказание для участия человека в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования, например, инфекции/воспаления, кишечной непроходимости, неспособности проглотить лекарство, социальных/психологических проблем и т. д.
• Участники, перенесшие серьезную хирургическую операцию (например, внутричерепную, внутригрудную или внутрибрюшную хирургию) = < 3 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой процедуры.
• Участники, которые беременны или кормят грудью (кормящих)
• Заключенные или лица, принудительно лишенные свободы
• Медицинские, психиатрические, когнитивные или другие состояния, которые могут поставить под угрозу участника? способность понимать информацию о пациенте, давать информированное согласие, соблюдать протокол исследования или завершить исследование