Encorafenib und Binimetinib mit oder ohne Nivolumab bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem Radiojod-refraktärem BRAF-V600-Mutanten-Schilddrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

• Histologisch (oder zytologisch) bestätigte Diagnose von metastasiertem, Radiojod (RAI)-refraktärem BRAFV600E/M-Mutanten-differenziertem Schilddrüsenkrebs (DTC)

  • Hinweis: RAI-Refraktärheit ist definiert als:

    • Das Fehlen einer Aufnahme von RAI entweder bei einem diagnostischen Ganzkörperscan mit niedriger Dosis oder einem RAI-Scan nach der Behandlung in messbaren Läsionen
    • Röntgenologisches Fortschreiten der Erkrankung innerhalb von 12 Monaten nach dem letzten RAI-Behandlungszyklus oder
    • Mit einer kumulativen lebenslang verabreichten Dosis von > 600 mCi RAI

• Messbare Erkrankung, die die folgenden Kriterien erfüllt und durch Röntgenkontrolle bestätigt wurde:

  • Mindestens 1 Läsion von >= 1,0 cm im längsten Durchmesser für einen Nicht-Lymphknoten oder > 1,5 cm im Kurzachsendurchmesser für eine Lymphknotenmetastase, die gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 seriell messbar ist mittels Computertomographie/Magnetresonanztomographie (CT/MRT). Wenn es nur 1 Zielläsion gibt und es sich nicht um einen Lymphknoten handelt, sollte sie einen längsten Durchmesser von >= 1,5 cm haben
  • Läsionen, die einer externen Strahlentherapie oder lokoregionären Therapien wie Hochfrequenz (HF)-Ablation unterzogen wurden, müssen basierend auf RECIST 1.1 Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung aufweisen, um als Zielläsion betrachtet zu werden.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hämoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
• Blutplättchen (PLT) >= 75 x 10^9/L
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Teilnehmer mit Lebermetastasen = < 5 x ULN

• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN

  • Hinweis: Personen mit einem Gesamtbilirubinspiegel > 1,5 x ULN werden zugelassen, wenn ihr indirekter Bilirubinspiegel = < 1,5 x ULN ist (d. h. Teilnehmer mit vermuteter oder bekannter Diagnose des Gilbert-Syndroms).
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance (bestimmt nach Cockcroft-Gault) >= 40 ml/min beim Screening
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %, bestimmt durch einen Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder ein Echokardiogramm
• Dreifaches durchschnittliches grundlinienkorrigiertes QT (QTc)-Intervall = < 480 ms
• Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der zugewiesenen Studienintervention einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE / l oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin [HCG]) haben
• Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter stimmen zu, hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der zugewiesenen Studienintervention bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie

• Teilnehmer im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht nachweislich postmenopausal sind. Postmenopause ist wie folgt definiert:

  • Amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung
  • Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50 Jahren
  • Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menses vor > 1 Jahr
  • Chemotherapie-induzierte Menopause mit > 1-Jahres-Intervall seit der letzten Menstruation
  • Chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)
• Männliche Teilnehmer müssen damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden

Ausschlusskriterien:

• Derzeitige Teilnahme und Erhalt einer Studientherapie oder Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat und Erhalt einer Studientherapie oder Verwendung eines Prüfpräparats/Geräts innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienintervention

  • Hinweis: Personen in der Nachbeobachtungsphase einer früheren Prüfstudie können teilnehmen, solange seit der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats oder des Geräts 4 Wochen vergangen sind
• Teilnehmer mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Teilnehmer mit Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunthyreoiditis, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, sind zur Einschreibung zugelassen

• Vorherige Behandlung mit selektiven/potenten BRAF/MEK-Inhibitoren einschließlich Vemurafenib, Dabrafenib, Encorafenib, Selumetinib, Trametinib, Cobimetinib, Binimetinib.

  • Hinweis: Eine vorherige Therapie mit oralen Multikinase-Inhibitoren (z. B. Lenvatinib, Sorafenib, Cabozantinib, Pazopanib, Sunitinib usw.) bleibt für die Studienteilnahme berechtigt.
• Vorherige Behandlung mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörpern (einschließlich Ipilimumab oder anderen Antikörpern oder Arzneimitteln, die speziell auf die Co-Stimulation von T-Zellen oder das Immunsystem abzielen Checkpoint-Wege)
• Teilnehmer mit einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> = 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments erfordert. Inhalative oder topische Steroide sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
• Vorgeschichte einer Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen monoklonalen Antikörper
• Anamnese oder aktueller Nachweis eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder aktuelle Risikofaktoren für RVO (z. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Vorgeschichte); Vorgeschichte einer degenerativen Netzhauterkrankung

• Frühere oder gleichzeitige Malignität innerhalb von 3 Jahren nach Studieneintritt, mit den folgenden Ausnahmen:

  • Angemessen behandelter Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs, intraepitheliale Neoplasie der Prostata, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder andere nichtinvasive oder indolente Malignität; ODER
  • Andere kurativ behandelte solide Tumoren, bei denen die erwartete Rezidivrate innerhalb von 5 Jahren < 5 % beträgt

• Beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stent) < 6 Monate vor dem Screening
  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (d. h. Grad 2 oder höher), Anamnese oder aktuelle Hinweise auf klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen und/oder Leitungsstörungen < 6 Monate vor dem Screening. Ausnahmen sind asymptomatisches/gut kontrolliertes Vorhofflimmern/-flattern oder paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie
  • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltende Erhöhung des systolischen Blutdrucks >= 150 mmHg oder diastolischen Blutdrucks >= 100 mmHg, trotz medikamentöser Therapie

• Vorgeschichte von thromboembolischen oder zerebrovaskulären Ereignissen = < 12 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Beispiele umfassen transiente ischämische Attacken, zerebrovaskuläre Unfälle, hämodynamisch signifikante (d. h. massive oder submassive) tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien

  • Hinweis: Personen mit entweder tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie, die nicht zu hämodynamischer Instabilität führen, dürfen sich anmelden, solange sie mindestens 4 Wochen lang eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhalten
  • Hinweis: Personen mit thromboembolischen Ereignissen im Zusammenhang mit Verweilkathetern oder anderen Verfahren können aufgenommen werden
• Bekannte positive Serologie für HIV (Human Immunodeficiency Virus), aktive Hepatitis B- und/oder aktive Hepatitis C-Infektion
• Bekannte Vorgeschichte einer akuten oder chronischen Pankreatitis
• Beeinträchtigte Magen-Darm-Funktion oder Erkrankung, die die Resorption von Encorafenib oder Binimetinib erheblich verändern kann (z. B. unkontrolliertes Erbrechen oder Malabsorptionssyndrom)
• Gleichzeitige neuromuskuläre Erkrankung, die mit dem Potenzial einer erhöhten Kreatinkinase (CK) verbunden ist (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie)
• Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments (einschließlich pflanzlicher Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel oder Lebensmittel) wie beschrieben oder Verwendung eines verbotenen Medikaments = < 1 Woche vor Beginn der Studienbehandlung
• Jede andere Bedingung, die nach Ansicht des Ermittlers gegeben wäre Beurteilung die Teilnahme einer Person an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung klinischer Studienverfahren kontraindizieren, z. B. Infektion/Entzündung, Darmverschluss, Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken, soziale/psychologische Probleme usw
• Teilnehmer, die sich einer größeren Operation unterzogen haben (z. B. intrakranielle, intrathorakale oder intraabdominelle Operation) = < 3 Wochen vor Beginn der Studienmedikation oder die sich nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs erholt haben
• Teilnehmer, die schwanger sind oder stillen (stillend)
• Gefangene oder Personen, die unfreiwillig inhaftiert sind
• Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Bedingungen, die den Teilnehmer beeinträchtigen können Fähigkeit, die Patienteninformationen zu verstehen, eine Einverständniserklärung abzugeben, das Studienprotokoll einzuhalten oder die Studie abzuschließen