Encorafenib en binimetinib met of zonder nivolumab bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerd radioactief jodium-refractair BRAF V600-gemuteerd schildkliercarcinoom

Inclusiecriteria:

• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

• Histologisch (of cytologisch) bevestigde diagnose van gemetastaseerde, radioactief jodium (RAI) refractaire, BRAFV600E/M mutante gedifferentieerde schildklierkanker (DTC)

  • Opmerking: RAI-ongevoeligheid wordt gedefinieerd als:

    • De afwezigheid van opname van RAI bij ofwel een laaggedoseerde diagnostische scan van het hele lichaam, ofwel een RAI-scan na de behandeling in meetbare laesies
    • Radiografische progressie van de ziekte binnen 12 maanden na de laatste kuur van RAI-behandeling, of
    • Een cumulatieve levenslange toegediende dosis van > 600 mCi RAI hebben

• Meetbare ziekte die voldoet aan de volgende criteria en bevestigd door radiografisch onderzoek:

  • Minstens 1 laesie van >= 1,0 cm in de langste diameter voor een niet-lymfeklier of > 1,5 cm in de korte-asdiameter voor een lymfekliermetastase die serieel meetbaar is volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 met behulp van computertomografie/magnetic resonance imaging (CT/MRI). Als er slechts 1 doellaesie is en het is een niet-lymfeklier, moet deze een langste diameter hebben van >= 1,5 cm
  • Laesies die uitwendige radiotherapie of locoregionale therapieën zoals radiofrequente (RF) ablatie hebben ondergaan, moeten tekenen van progressieve ziekte vertonen op basis van RECIST 1.1 om als doellaesie te worden beschouwd.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobine (Hgb) >= 9 g/dL
• Bloedplaatjes (PLT) >= 75 x 10^9/L
• Aspartaataminotransferase (AST) en/of alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x bovengrens van normaal (ULN); deelnemers met levermetastasen =< 5 x ULN

• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN

  • Opmerking: personen met een totaal bilirubinegehalte > 1,5 x ULN worden toegelaten als hun indirecte bilirubinegehalte = < 1,5 x ULN (d.w.z. deelnemers met vermoedelijke of bekende diagnose van het syndroom van Gilbert)
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN, of berekende creatinineklaring (bepaald volgens Cockcroft-Gault) >= 40 ml/min bij screening
• Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) >= 50% zoals bepaald door een multigated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram
• Drievoudig gemiddeld basislijn gecorrigeerd QT (QTc) interval =< 480 ms
• Deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine [HCG]) binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de toegewezen onderzoeksinterventie
• Deelnemers in de vruchtbare leeftijd stemmen ermee in om zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken, beginnend met de eerste dosis van de toegewezen onderzoeksinterventie tot 6 maanden na de laatste dosis studietherapie

• Deelnemers in de vruchtbare leeftijd zijn degenen van wie niet bewezen is dat ze postmenopauzaal zijn. Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als een van de volgende:

  • Amenorroe gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen
  • Luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50
  • Door straling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie > 1 jaar geleden
  • Door chemotherapie geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie
  • Chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
• Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis studietherapie tot 6 maanden na de laatste dosis studietherapie

Uitsluitingscriteria:

• Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksmiddel/apparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis studieinterventie

  • Opmerking: personen in de follow-upfase van een eerder onderzoeksonderzoek mogen deelnemen zolang het 4 weken geleden is sinds de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel van het apparaat
• Deelnemers met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Deelnemers met diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van auto-immune thyroïditis waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) waarvoor geen systemische behandeling nodig is, mogen zich inschrijven

• Eerdere behandeling met selectieve/krachtige BRAF/MEK-remmers waaronder vemurafenib, dabrafenib, encorafenib, selumetinib, trametinib, cobimetinib, binimetinib.

  • Opmerking: Eerdere therapie met orale multikinaseremmers (bijv. lenvatinib, sorafenib, cabozantinib, pazopanib, sunitinib, etc.) blijft in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek.
• Voorafgaande behandeling met anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- of anti-CTLA-4-antilichamen (waaronder ipilimumab of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpoint paden)
• Deelnemers met een aandoening die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (>= 10 mg prednison per dag of equivalent) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of lokale steroïden zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte
• Geschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor een monoklonaal antilichaam
• Voorgeschiedenis of actueel bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO) of huidige risicofactoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen); geschiedenis van retinale degeneratieve ziekte

• Eerdere of gelijktijdige maligniteit binnen 3 jaar na aanvang van het onderzoek, met de volgende uitzonderingen:

  • Adequaat behandelde basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker, prostaat intra-epitheliaal neoplasma, carcinoom in situ van de cervix of andere niet-invasieve of indolente maligniteit; OF
  • Overige curatief behandelde solide tumoren waarbij de kans op recidief binnen 5 jaar < 5% is

• Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder een van de volgende:

  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) < 6 maanden voorafgaand aan de screening
  • Symptomatisch congestief hartfalen (d.w.z. graad 2 of hoger), voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van klinisch significante hartritmestoornissen en/of geleidingsafwijkingen < 6 maanden voorafgaand aan de screening. Uitzonderingen zijn asymptomatische/goed gecontroleerde atriale fibrillatie/flutter of paroxismale supraventriculaire tachycardie
  • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende verhoging van de systolische bloeddruk >= 150 mmHg of diastolische bloeddruk >= 100 mmHg, ondanks medische therapie

• Voorgeschiedenis van trombo-embolische of cerebrovasculaire voorvallen =< 12 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Voorbeelden zijn onder meer voorbijgaande ischemische aanvallen, cerebrovasculaire accidenten, hemodynamisch significante (d.w.z. massieve of submassieve) diepe veneuze trombose of longembolie

  • Opmerking: personen met ofwel diepe veneuze trombose ofwel longembolie die niet resulteert in hemodynamische instabiliteit, mogen zich inschrijven zolang ze gedurende ten minste 4 weken een stabiele dosis anticoagulantia gebruiken.
  • Opmerking: personen met trombo-embolische voorvallen die verband houden met verblijfskatheters of andere procedures kunnen worden ingeschreven
• Bekende positieve serologie voor hiv (humaan immunodeficiëntievirus), actieve hepatitis B- en/of actieve hepatitis C-infectie
• Bekende voorgeschiedenis van acute of chronische pancreatitis
• Verminderde gastro-intestinale functie of ziekte die de absorptie van encorafenib of binimetinib significant kan veranderen (bijv. ongecontroleerd braken of malabsorptiesyndroom)
• Gelijktijdige neuromusculaire aandoening die geassocieerd is met het potentieel van verhoogd creatinekinase (CK) (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie)
• Huidig ​​gebruik van een verboden medicijn (inclusief kruidengeneesmiddelen, supplementen of voedsel), zoals beschreven, of gebruik van een verboden medicijn =< 1 week voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Elke andere voorwaarde die dat zou doen, in de onderzoeker? oordeel, een contra-indicatie vormen voor deelname van een persoon aan de klinische studie vanwege veiligheidsoverwegingen of naleving van klinische studieprocedures, bijv. infectie/ontsteking, darmobstructie, niet in staat om medicatie te slikken, sociale/psychologische problemen, enz.
• Deelnemers die een grote operatie hebben ondergaan (bijv. intracraniale, intrathoracale of intra-abdominale chirurgie) =< 3 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke procedure
• Deelnemers die zwanger zijn of borstvoeding geven (zogende)
• Gevangenen of personen die onvrijwillig zijn opgesloten
• Medische, psychiatrische, cognitieve of andere aandoeningen die de gezondheid van de deelnemer in gevaar kunnen brengen het vermogen om de patiëntinformatie te begrijpen, geïnformeerde toestemming te geven, het onderzoeksprotocol na te leven of het onderzoek te voltooien