Encorafenib és binimetinib nivolumabbal vagy anélkül az áttétes radiojóddal refrakter BRAF V600 mutáns pajzsmirigyrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

• Áttétes, radiojód (RAI) refrakter, BRAFV600E/M mutáns differenciált pajzsmirigyrák (DTC) szövettanilag (vagy citológiailag) igazolt diagnózisa

  • Megjegyzés: A RAI tűzállóságát a következőképpen határozzák meg:

    • A RAI felvételének hiánya akár egy alacsony dózisú diagnosztikai teljes testvizsgálaton, akár a kezelés utáni RAI-vizsgálaton mérhető elváltozásokban
    • A betegség radiológiai progressziója az utolsó RAI-kezelést követő 12 hónapon belül, ill
    • A RAI kumulatív élettartama alatt beadott dózisa > 600 mCi

• Mérhető betegség, amely megfelel a következő kritériumoknak, és radiográfiás vizsgálattal megerősítette:

  • Legalább 1 >= 1,0 cm-es lézió a leghosszabb átmérőben nem nyirokcsomó esetén vagy > 1,5 cm a rövid tengely átmérőjében nyirokcsomó-metasztázis esetén, amely sorozatban mérhető a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) 1.1 szerint számítógépes tomográfia/mágneses rezonancia képalkotás (CT/MRI) segítségével. Ha csak 1 céllézió van, és az nem nyirokcsomó, akkor a legnagyobb átmérőjének >= 1,5 cm-nek kell lennie.
  • A külső sugaras sugárkezelést vagy lokoregionális terápiát, például rádiófrekvenciás (RF) ablációt alkalmazó lézióknak a RECIST 1.1 alapján progresszív betegség jeleit kell mutatniuk ahhoz, hogy célléziónak minősüljenek.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota =< 1
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
• Vérlemezkék (PLT) >= 75 x 10^9/l
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és/vagy alanin-aminotranszferáz (ALT) =< 2,5-szerese a normálérték felső határának (ULN); májáttétekkel rendelkező résztvevők = < 5 x ULN

• Összes bilirubin = < 1,5 x ULN

  • Megjegyzés: Azok a személyek, akiknek összbilirubinszintje > 1,5 x ULN, akkor engedélyezett, ha közvetett bilirubinszintjük =< 1,5 x ULN (azaz olyan résztvevők, akiknél Gilbert-szindróma gyanúja vagy ismertsége van).
• Szérum kreatinin = < 1,5 x ULN, vagy számított kreatinin clearance (Cockcroft-Gault szerint meghatározva) >= 40 ml/perc a szűréskor
• A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) >= 50% többkapuális felvétellel (MUGA) vagy echokardiogrammal meghatározva
• Háromszori átlagos kiindulási korrigált QT (QTc) intervallum =< 480 ms
• A fogamzóképes korú résztvevőknek negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkezniük (minimum érzékenység 25 NE/L vagy azzal egyenértékű humán koriongonadotropin [HCG] egység) a kijelölt vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt 72 órán belül.
• A fogamzóképes korú résztvevők beleegyeznek abba, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmaznak, a kijelölt vizsgálati beavatkozás első adagjától kezdve a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 6 hónapig.

• A fogamzóképes korban résztvevők azok, akik nem bizonyítottan posztmenopauzás állapotban vannak. A posztmenopauzát a következők bármelyikeként határozzák meg:

  • Amenorrhoeás 1 évig vagy tovább az exogén hormonális kezelések abbahagyása után
  • Luteinizáló hormon (LH) és follikulus stimuláló hormon (FSH) szintje a menopauza utáni tartományban 50 év alatti nőknél
  • Sugárzás okozta petefészek-eltávolítás az utolsó menstruációval > 1 éve
  • Kemoterápia által kiváltott menopauza, az utolsó menstruáció óta több mint 1 év
  • Sebészeti sterilizálás (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás)
• A férfi résztvevőknek bele kell egyeznie, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően az utolsó vizsgálati terápia adagját követő 6 hónapig.

Kizárási kritériumok:

• Jelenleg részt vesz és részesül vizsgálati terápiában, vagy részt vett egy vizsgált szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálati szert/eszközt használt a vizsgálati beavatkozás első adagját követő 4 héten belül

  • Megjegyzés: Egy korábbi vizsgálati vizsgálat nyomon követési szakaszában lévő egyének mindaddig részt vehetnek, amíg 4 hét telt el az eszköz előző vizsgálati szerének utolsó adagja óta.
• Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegségben szenvedők. I-es típusú diabetes mellitusban, autoimmun pajzsmirigygyulladásból adódó reziduális hypothyreosisban szenvedő, csak hormonpótlást igénylő, szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségben (például vitiligo, pikkelysömör vagy alopecia) szenvedők jelentkezhetnek.

• Előzetes kezelés szelektív/erős BRAF/MEK-gátlókkal, beleértve a vemurafenibet, dabrafenibet, encorafenibet, szelumetinibet, trametinibet, kobimetinibet, binimetinibet.

  • Megjegyzés: Az orális multikináz-gátlókkal (pl. lenvatinib, sorafenib, kabozantinib, pazopanib, szunitinib stb.) végzett korábbi kezelés továbbra is jogosult a vizsgálatban való részvételre.
• Előzetes kezelés anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 vagy anti-CTLA-4 antitesttel (beleértve az ipilimumabot vagy bármely más olyan antitestet vagy gyógyszert, amely kifejezetten a T-sejt-kostimulációt vagy az immunrendszert célozza) ellenőrzőpont útvonalak)
• Azok a résztvevők, akiknél a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül szisztémás kezelést igényelnek kortikoszteroidok (>= napi 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű) vagy más immunszuppresszív gyógyszer. Aktív autoimmun betegség hiányában inhalációs vagy helyi szteroidok megengedettek
• Bármely monoklonális antitesttel szembeni allergia vagy túlérzékenység a kórtörténetben
• A retina véna elzáródása (RVO) vagy az RVO jelenlegi kockázati tényezői (pl. kontrollálatlan glaukóma vagy okuláris hipertónia, a kórelőzményben szereplő hyperviscosity vagy hypercoagulability szindróma); retina degeneratív betegség a kórtörténetében

• Korábbi vagy egyidejű rosszindulatú daganat a vizsgálatba való belépéstől számított 3 éven belül, a következő kivételekkel:

  • Megfelelően kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrrák, felületes húgyhólyagrák, prosztata intraepiteliális neoplazma, méhnyak in situ karcinóma vagy más nem invazív vagy indolens rosszindulatú daganat; VAGY
  • Egyéb kúraszerűen kezelt szolid daganatok, amelyeknél a kiújulás várható aránya 5 éven belül <5%

• Károsodott szív- és érrendszeri funkció vagy klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve a következők bármelyikét:

  • Akut koszorúér-szindrómák anamnézisében (beleértve a szívinfarktust, az instabil anginát, a koszorúér bypass graftot, a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést) kevesebb mint 6 hónappal a szűrés előtt
  • Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (pl. 2. fokozat vagy magasabb), klinikailag jelentős szívritmuszavar és/vagy ingerületvezetési rendellenesség anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékaiban 6 hónappal a szűrést megelőzően. Kivételek közé tartozik a tünetmentes/jól kontrollált pitvarfibrilláció/lebegés vagy paroxizmális supraventrikuláris tachycardia
  • Kontrollálatlan hipertónia a szisztolés vérnyomás >= 150 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás >= 100 Hgmm tartós emelkedése, orvosi kezelés ellenére

• Thromboemboliás vagy cerebrovascularis események anamnézisében =< 12 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt. Ilyenek például az átmeneti ischaemiás rohamok, cerebrovaszkuláris balesetek, hemodinamikailag jelentős (azaz masszív vagy szubmasszív) mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia

  • Megjegyzés: A hemodinamikai instabilitást nem okozó mélyvénás trombózisban vagy tüdőembóliában szenvedő egyének beiratkozhatnak mindaddig, amíg legalább 4 hétig stabil dózisú véralvadásgátlót kapnak.
  • Megjegyzés: A bentlakásos katéterekkel vagy más eljárásokkal kapcsolatos thromboemboliás eseményekkel rendelkező egyéneket be lehet vonni.
• Ismert pozitív szerológia HIV (humán immunhiány vírus), aktív hepatitis B és/vagy aktív hepatitis C fertőzésre
• Ismert akut vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás
• Károsodott emésztőrendszeri funkció vagy olyan betegség, amely jelentősen megváltoztathatja az enkorafenib vagy a binimetinib felszívódását (pl. kontrollálatlan hányás vagy felszívódási zavar szindróma)
• Egyidejű neuromuszkuláris rendellenesség, amely az emelkedett kreatin-kináz (CK) potenciáljával jár (pl. gyulladásos myopathiák, izomdystrophia, amiotrófiás laterális szklerózis, spinális izomsorvadás)
• Tiltott gyógyszer (beleértve a gyógynövényes gyógyszereket, táplálékkiegészítőket vagy élelmiszereket) jelenlegi felhasználása a leírás szerint, vagy tiltott gyógyszer használata = < 1 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt
• Bármilyen más feltétel, amely a nyomozóban fennállna ítélet, ellenjavallt egy egyén részvétele a klinikai vizsgálatban biztonsági megfontolások vagy a klinikai vizsgálati eljárások betartása miatt, pl. fertőzés/gyulladás, bélelzáródás, nem tudja lenyelni a gyógyszert, szociális/pszichológiai problémák stb.
• Azok a résztvevők, akiken nagy műtéten estek át (pl. intracranialis, intrathoracalis vagy intraabdominalis műtét) = < 3 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen eljárás mellékhatásaiból
• Terhes vagy szoptató (szoptató) résztvevők
• Foglyok vagy önkéntelenül bebörtönzött személyek
• Orvosi, pszichiátriai, kognitív vagy egyéb állapotok, amelyek veszélyeztethetik a résztvevőt képes megérteni a beteg információit, beleegyezését adni, megfelelni a vizsgálati protokollnak vagy befejezni a vizsgálatot