Encorafenibe e binimetinibe com ou sem nivolumabe no tratamento de pacientes com câncer de tireoide metastático refratário a radioiodo BRAF V600

Critério de inclusão:

• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

• Diagnóstico histologicamente (ou citologicamente) confirmado de câncer diferenciado de tireoide (CDT) metastático, refratário a radioiodo (RAI) e mutante BRAFV600E/M

  • Nota: A refratariedade do RAI é definida como:

    • A ausência de captação de RAI em uma varredura de corpo inteiro de diagnóstico de baixa dose ou uma varredura de RAI pós-tratamento em lesões mensuráveis
    • Progressão radiográfica da doença dentro de 12 meses do último ciclo de tratamento com radioiodo, ou
    • Ter uma dose administrada cumulativa ao longo da vida de > 600 mCi de RAI

• Doença mensurável que atende aos seguintes critérios e confirmada por exame de radiografia:

  • Pelo menos 1 lesão de >= 1,0 cm no diâmetro mais longo para um linfonodo não linfático ou > 1,5 cm no diâmetro do eixo curto para uma metástase linfonodal que seja mensurável em série de acordo com Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 usando tomografia computadorizada/ressonância magnética (TC/MRI). Se houver apenas 1 lesão-alvo e for um linfonodo não linfático, deve ter um diâmetro maior de >= 1,5 cm
  • As lesões que receberam radioterapia de feixe externo ou terapias loco-regionais, como ablação por radiofrequência (RF), devem mostrar evidência de doença progressiva com base no RECIST 1.1 para serem consideradas uma lesão-alvo.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL
• Plaquetas (PLT) >= 75 x 10^9/L
• Aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x limite superior da normalidade (LSN); participantes com metástases hepáticas =< 5 x LSN

• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN

  • Observação: Indivíduos com nível de bilirrubina total > 1,5 x LSN serão permitidos se o nível de bilirrubina indireta for =< 1,5 x LSN (ou seja, participantes com suspeita ou diagnóstico conhecido de síndrome de Gilbert)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN, ou depuração de creatinina calculada (determinada de acordo com Cockcroft-Gault) >= 40 mL/min na triagem
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 50%, conforme determinado por aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma
• Intervalo QT (QTc) médio corrigido da linha de base em triplicado = < 480 ms
• As participantes com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]) dentro de 72 horas antes do início da intervenção do estudo designada
• As participantes com potencial para engravidar concordam em usar métodos contraceptivos altamente eficazes, começando com a primeira dose da intervenção do estudo designada até 6 meses após a última dose da terapia do estudo

• Participantes com potencial para engravidar são aquelas que não estão comprovadamente na pós-menopausa. A pós-menopausa é definida como qualquer uma das seguintes:

  • Amenorréica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos
  • Níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos
  • Ooforectomia induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás
  • Menopausa induzida por quimioterapia com intervalo > 1 ano desde a última menstruação
  • Esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
• Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar um método adequado de contracepção começando com a primeira dose da terapia do estudo até 6 meses após a última dose da terapia do estudo

Critério de exclusão:

• Atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu terapia do estudo ou usou um agente/dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose da intervenção do estudo

  • Nota: Indivíduos na fase de acompanhamento de um estudo investigativo anterior podem participar desde que tenham passado 4 semanas desde a última dose do agente experimental anterior do dispositivo
• Participantes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Participantes com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a tireoidite autoimune que requer apenas reposição hormonal, distúrbios de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico podem se inscrever

• Tratamento prévio com inibidores BRAF/MEK seletivos/potentes, incluindo vemurafenib, dabrafenib, encorafenib, selumetinib, trametinib, cobimetinib, binimetinib.

  • Nota: A terapia anterior com inibidores orais de multiquinase (por exemplo, lenvatinib, sorafenib, cabozantinib, pazopanib, sunitinib, etc.) continua a ser elegível para participação no estudo.
• Tratamento prévio com anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou caminhos de ponto de verificação)
• Participantes com uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteroides (>= 10 mg diários de prednisona ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteróides inalatórios ou tópicos são permitidos na ausência de doença autoimune ativa
• História de alergia ou hipersensibilidade a qualquer anticorpo monoclonal
• Histórico ou evidência atual de oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores de risco atuais para RVO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade); história de doença degenerativa da retina

• Malignidade anterior ou concomitante dentro de 3 anos da entrada no estudo, com as seguintes exceções:

  • Câncer de pele de células basais ou escamosas adequadamente tratado, câncer de bexiga superficial, neoplasia intraepitelial da próstata, carcinoma in situ do colo do útero ou outra malignidade não invasiva ou indolente; OU
  • Outros tumores sólidos tratados curativamente nos quais a taxa esperada de recorrência em 5 anos é < 5%

• Função cardiovascular prejudicada ou doenças cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) < 6 meses antes da triagem
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (i.e. grau 2 ou superior), história ou evidência atual de arritmia cardíaca clinicamente significativa e/ou anormalidade de condução < 6 meses antes da triagem. As exceções incluem fibrilação/flutter atrial assintomático/bem controlado ou taquicardia supraventricular paroxística
  • Hipertensão não controlada definida como elevação persistente da pressão arterial sistólica >= 150 mmHg ou pressão arterial diastólica >= 100 mmHg, apesar da terapia médica

• Histórico de eventos tromboembólicos ou cerebrovasculares = < 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Exemplos incluem ataques isquêmicos transitórios, acidentes cerebrovasculares, trombose venosa profunda hemodinamicamente significativa (ou seja, maciça ou submaciça) ou embolia pulmonar

  • Nota: Indivíduos com trombose venosa profunda ou embolia pulmonar que não resulte em instabilidade hemodinâmica podem se inscrever desde que estejam tomando uma dose estável de anticoagulantes por pelo menos 4 semanas
  • Nota: Indivíduos com eventos tromboembólicos relacionados a cateteres de demora ou outros procedimentos podem ser inscritos
• Sorologia positiva conhecida para infecção por HIV (vírus da imunodeficiência humana), hepatite B ativa e/ou hepatite C ativa
• História conhecida de pancreatite aguda ou crônica
• Função gastrointestinal prejudicada ou doença que pode alterar significativamente a absorção de encorafenibe ou binimetinibe (por exemplo, vômito descontrolado ou síndrome de má absorção)
• Distúrbio neuromuscular concomitante que está associado ao potencial de elevação da creatina quinase (CK) (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal)
• Uso atual de um medicamento proibido (incluindo medicamentos fitoterápicos, suplementos ou alimentos), conforme descrito, ou uso de um medicamento proibido = < 1 semana antes do início do tratamento do estudo
• Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, julgamento, contraindicar a participação de um indivíduo no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico, por exemplo, infecção/inflamação, obstrução intestinal, incapacidade de engolir medicamentos, questões sociais/psicológicas, etc.
• Participantes que foram submetidos a cirurgia de grande porte (por exemplo, cirurgia intracraniana, intratorácica ou intra-abdominal) = < 3 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento
• Participantes que estão grávidas ou amamentando (lactantes)
• Prisioneiros ou indivíduos encarcerados involuntariamente
• Condições médicas, psiquiátricas, cognitivas ou outras que possam comprometer a saúde do participante capacidade de entender as informações do paciente, dar consentimento informado, cumprir o protocolo do estudo ou concluir o estudo