Atezolizumab a Varlilumab v kombinaci s radiační terapií pro NSCLC

Kritéria pro zařazení:

• Musí mít podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi
• Histologický nebo cytologický důkaz pokročilého neresekabilního NSCLC
• Pacienti musí mít PD-1/PD-L1 se zkušenostmi s progresí onemocnění dokumentovanou buď při léčbě anti-PD-1/PD-L1, nebo do 12 týdnů od poslední dávky. Léčba by měla být zahájena alespoň 4 týdny od poslední dávky cílené terapie PD-1/PD-L1
• Pacienti musí mít progresi alespoň na jedné linii předchozí chemoterapie na bázi platiny v metastatickém nastavení. Subjekty s neresekabilním stadiem III NSCLC, kteří dostávali chemoterapii na bázi platiny jako součást chemoradiace nebo konsolidační chemoterapie po chemoradiaci, jsou způsobilí, pokud progredují do 6 měsíců od poslední dávky chemoterapie. Léčba by měla být zahájena nejméně 4 týdny od poslední dávky systémové terapie
• Subjekty s účinnou molekulární alterací (jako je mutace EGFR, přeuspořádání ALK nebo ROS1, mutace BRAF V600E) jsou způsobilé pouze poté, co selhala standardní péče cílená terapie inhibitorem tyrozinkinázy (TKI). U pacientů s rezistentní mutací EGFR T790M musela selhat TKI 3. generace, jako je osimertinib
• Nesmí dostat žádnou předchozí terapii imunitní regulační molekulou (jako je cílení OX-40, IDO-1, LAG-3) nebo monoklonální protilátkou proti CD27 (včetně varlilumabu)
• Musí mít alespoň jednu lézi, která nebyla předtím ozářena (a nenachází se v dříve ozařovaném poli) a pro kterou je potenciálně indikováno paliativní záření. Léze, která má být ozařována, musí být v plicích. Pacient musí mít alespoň jednu další měřitelnou lézi (jinou než léze, která je ozařována) podle kritérií hodnocení imunitní odpovědi u solidních nádorů (irRECIST). Pacient musí souhlasit s povinnou biopsií neozářené léze před léčbou a po léčbě (po 2. cyklu). Lze použít předléčenou tkáň získanou biopsií nebo resekcí provedenou podle standardní péče za předpokladu, že tkáň byla získána do 8 týdnů od vstupu do studie a následně po poslední systémové protinádorové léčbě.
• Pacienti by měli mít méně než 10 metastáz a očekávané přežití delší než 3 měsíce
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Léčba by měla být zahájena alespoň 2 týdny od poslední dávky předchozí systémové protinádorové léčby (chemoterapie, ozařování a/nebo chirurgický zákrok)
• Návrat na stupeň 1 jakékoli klinicky významné toxicity (kromě alopecie, únavy stupně 2, vitiliga, endokrinopatií při stabilní substituční terapii, neuropatie stupně 2 po chemoterapii a ztráty sluchu stupně 2 po chemoterapii platinou) před zahájením léčby studovanými léky

• Pacientky ve fertilním věku mají na počátku těhotenský test negativní. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako sexuálně zralé ženy bez předchozí hysterektomie nebo ženy, které měly v posledních 12 měsících známky menstruace. Nicméně ženy, které mají amenoreu po dobu 12 nebo více měsíců, jsou stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny nebo supresí vaječníků.

  • Ženy ve fertilním věku (tj. menstruující ženy) musí mít negativní těhotenský test z moči (pozitivní testy moči musí být potvrzeny sérovým testem) doložený do 14 dnů od zahájení léčby
  • Sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku zařazené do studie musí souhlasit s používáním 2 akceptovaných metod antikoncepce v průběhu studie a po dobu 12 týdnů po jejich poslední dávce studovaného léku. Účinná antikoncepce zahrnuje (a) nitroděložní tělísko plus 1 bariérovou metodu; (b) na stabilních dávkách hormonální antikoncepce po dobu alespoň 3 měsíců (např. perorální, injekční, implantátová, transdermální) plus jedna bariérová metoda; c) 2 bariérové ​​metody. Účinnými bariérovými metodami jsou mužské nebo ženské kondomy, diafragmy a spermicidy (krémy nebo gely, které obsahují chemickou látku zabíjející spermie); nebo (d) partner po vasektomii
  • Pro mužské pacienty, kteří jsou sexuálně aktivní a kteří jsou partnery premenopauzálních žen: souhlas s používáním 2 forem antikoncepce podle výše uvedeného kritéria během období léčby a po dobu 12 týdnů po poslední dávce studovaného léku
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/ul
• Počet krevních destiček >= 100 000/ul
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Celkový bilirubin =< 2 x horní hranice normálu (ULN) nebo =< 3 x ULN pro subjekty s Gilbertovou chorobou nebo jaterními metastázami
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 3 x ULN (=< 5 x ULN, pokud je prokázáno postižení jater maligním onemocněním)
• Kreatinin =< 1,5 x ULN nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) >= 40 ml/min/1,73 m^2
• Měřitelné onemocnění podle irRECIST získané zobrazením během 28 dnů před zahájením léčby

Kritéria vyloučení:

• Těhotné nebo kojící osoby nebo očekávané početí nebo otce během plánovaného trvání studie, počínaje předběžným screeningem nebo screeningovou návštěvou až do 23 týdnů (ženy) nebo 31 týdnů (muži) po poslední dávce studovaného léku
• Léčba jakýmkoli hodnoceným činidlem během 28 dnů před registrací pro protokolární terapii
• Psychiatrické onemocnění v anamnéze nebo sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků. Má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu, aby účastnit se podle názoru ošetřujícího zkoušejícího
• Známé aktivní, neléčené metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida s výjimkou pacientů s =< 3 malými (< 0,6 cm) asymptomatickými lézemi mozku, kde léčba není indikována. Pacienti s neurologickými příznaky musí podstoupit vyšetření hlavy počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí mozku (MRI), aby se vyloučily mozkové metastázy. Pacienti, jejichž mozkové metastázy byly léčeny, se mohou zúčastnit za předpokladu, že vykazují rentgenovou stabilitu (definovanou jako 2 snímky mozku získané po léčbě mozkových metastáz s odstupem nejméně 4 týdnů a nevykazují žádné známky intrakraniální progrese)
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní hepatitidy B (expresí povrchového antigenu nebo polymerázové řetězové reakce [PCR]) nebo aktivní infekce hepatitidy C (pomocí PCR)
• Diagnóza imunodeficience nebo léčba systémovými steroidy (> 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby během 7 dnů před registrací do studie
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresivních léků) nebo má zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndrom, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva . Vitiligo, alopecie, hypotyreóza vyžadující pouze hormonální substituci, lupénka nevyžadující systémovou léčbu, celiakie kontrolovaná pouze dietou nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování bez vnějšího spouštěče jsou povoleny
• Zdokumentovaná anamnéza cerebrální vaskulární příhody (mrtvice nebo tranzitorní ischemická ataka), nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu nebo srdečních příznaků v souladu s třídou III? IV New York Heart Association (NYHA) během 6 měsíců před první dávkou studovaných léků
• Předchozí malignity (kromě nemelanomových kožních karcinomů a následujících in situ karcinomů: močového měchýře, žaludku, tlustého střeva, endometria, cervikálního/dysplazie, melanomu nebo prsu), pokud nebylo dosaženo úplné remise alespoň 1 rok před vstupem do studie
• Jakákoli aktivní virová, bakteriální nebo plísňová infekce stupně 3 nebo vyšší během 2 týdnů od první dávky studovaných léků. Rutinní antimikrobiální profylaxe je povolena
• Aktivní divertikulitida
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, pneumonitidy (včetně medikamentózní), organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém CT vyšetření hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena