Atezolizumab y varlilumab en combinación con radioterapia para NSCLC

Criterios de inclusión:

• Debe haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales
• Evidencia histológica o citológica de NSCLC avanzado no resecable
• Los pacientes deben tener experiencia con PD-1/PD-L1 con progresión de la enfermedad documentada ya sea en terapia con anti-PD-1/PD-L1 o dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis. El tratamiento debe iniciarse al menos 4 semanas desde la última dosis de la terapia dirigida PD-1/PD-L1
• Los pacientes deben haber progresado en al menos una línea de quimioterapia previa basada en platino en el entorno metastásico. Los sujetos con NSCLC en estadio III irresecable que recibieron quimioterapia basada en platino como parte de la quimiorradiación o quimioterapia de consolidación después de la quimiorradiación son elegibles si progresan dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de quimioterapia. El tratamiento debe iniciarse al menos 4 semanas desde la última dosis de terapia sistémica.
• Los sujetos con una alteración molecular procesable (como mutación de EGFR, reordenamiento de ALK o ROS1, mutación BRAF V600E) son elegibles solo después de que haya fallado la terapia dirigida estándar de atención con inhibidor de tirosina quinasa (TKI). Los pacientes con una mutación resistente a EGFR T790M deben haber fracasado con un TKI de tercera generación como osimertinib
• No debe haber recibido ningún tratamiento previo con una molécula inmunorreguladora (como la dirigida a OX-40, IDO-1, LAG-3) o anticuerpo monoclonal anti-CD27 (incluido varlilumab)
• Debe tener al menos una lesión que no haya sido irradiada previamente (y que no esté dentro de un campo previamente irradiado) y para la cual la radiación paliativa esté potencialmente indicada. La lesión a irradiar debe estar en el pulmón. El paciente debe tener al menos una lesión medible adicional (aparte de la lesión que se está irradiando) según los criterios de evaluación de la respuesta relacionada con el sistema inmunitario en tumores sólidos (irRECIST). El paciente debe aceptar someterse a una biopsia obligatoria de la lesión no irradiada antes del tratamiento y después del tratamiento (después del ciclo 2). Se puede utilizar tejido pretratamiento obtenido por biopsia o resección realizada de acuerdo con el estándar de atención, siempre que el tejido se haya obtenido dentro de las 8 semanas posteriores al ingreso al estudio y después de la última terapia anticancerosa sistémica recibida.
• Los pacientes deben tener menos de 10 sitios metastásicos y una supervivencia esperada de más de 3 meses
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• El tratamiento debe iniciarse al menos 2 semanas desde la última dosis de la terapia anticancerígena sistémica previa (quimioterapia, radiación y/o cirugía)
• Recuperación a grado 1 de cualquier toxicidad clínicamente significativa (excluyendo alopecia, fatiga de grado 2, vitíligo, endocrinopatías con terapia de reemplazo estable, neuropatía de grado 2 por quimioterapia y pérdida auditiva de grado 2 por quimioterapia con platino) antes del inicio de los medicamentos del estudio

• Las pacientes en edad fértil tienen una prueba de embarazo negativa al inicio del estudio. Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres sexualmente maduras sin histerectomía previa o que han tenido alguna evidencia de menstruación en los últimos 12 meses. Sin embargo, las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos o supresión ovárica.

  • Las mujeres en edad fértil (es decir, mujeres que menstrúan) deben tener una prueba de embarazo en orina negativa (las pruebas de orina positivas deben confirmarse mediante una prueba de suero) documentada dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento.
  • Las mujeres sexualmente activas en edad fértil inscritas en el estudio deben aceptar usar 2 formas de métodos anticonceptivos aceptados durante el curso del estudio y durante 12 semanas después de su última dosis del fármaco del estudio. El control de la natalidad efectivo incluye (a) dispositivo intrauterino más 1 método de barrera; (b) en dosis estables de anticoncepción hormonal durante al menos 3 meses (p. ej., oral, inyectable, implante, transdérmico) más un método de barrera; (c) 2 métodos de barrera. Los métodos de barrera efectivos son los condones masculinos o femeninos, los diafragmas y los espermicidas (cremas o geles que contienen una sustancia química para matar los espermatozoides); o (d) una pareja vasectomizada
  • Para pacientes masculinos que son sexualmente activos y que son parejas de mujeres premenopáusicas: acuerdo para usar 2 formas de anticoncepción como en el criterio anterior durante el período de tratamiento y durante 12 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/uL
• Recuento de plaquetas >= 100.000/ul
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Bilirrubina total =< 2 x límite superior normal (ULN) o =< 3 x ULN para sujetos con enfermedad de Gilbert o metástasis hepáticas
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 3 x ULN (= < 5 x ULN si hay evidencia de compromiso hepático por enfermedad maligna)
• Creatinina =< 1,5 x LSN o tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) >= 40 ml/min/1,73 m^2
• Enfermedad medible según irRECIST obtenida por imagen dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento

Criterio de exclusión:

• Embarazada o amamantando, o esperando concebir o engendrar hijos dentro de la duración proyectada del ensayo, comenzando con la visita de preselección o selección hasta 23 semanas (mujeres) o 31 semanas (hombres) después de la última dosis del fármaco del estudio
• Tratamiento con cualquier agente en investigación dentro de los 28 días anteriores al registro para la terapia del protocolo
• Antecedentes de enfermedad psiquiátrica o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto. participar, a juicio del investigador tratante
• Metástasis y/o meningitis carcinomatosa activas no tratadas en el sistema nervioso central (SNC) conocidas, excepto en pacientes con ≤ 3 lesiones cerebrales asintomáticas pequeñas (< 0,6 cm) en las que no está indicado el tratamiento. Los pacientes con síntomas neurológicos deben someterse a una tomografía computarizada (TC) de la cabeza oa una resonancia magnética nuclear (RMN) del cerebro para descartar metástasis cerebrales. Los pacientes cuyas metástasis cerebrales hayan sido tratadas pueden participar siempre que muestren estabilidad radiográfica (definida como 2 imágenes cerebrales obtenidas después del tratamiento de las metástasis cerebrales con al menos 4 semanas de diferencia y que no muestren evidencia de progresión intracraneal)
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B activa (por expresión de antígeno de superficie o reacción en cadena de la polimerasa [PCR]) o hepatitis C activa (por PCR)
• Diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores al registro del estudio
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores) o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores . Vitíligo, alopecia, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico, enfermedad celíaca controlada solo con dieta o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo están permitidas
• Historial documentado de un evento vascular cerebral (accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio), angina inestable, infarto de miocardio o síntomas cardíacos consistentes con la clase III-IV de la New York Heart Association (NYHA) dentro de los 6 meses anteriores a su primera dosis de los medicamentos del estudio
• Neoplasias malignas previas (excepto cánceres de piel no melanoma y los siguientes cánceres in situ: vejiga, gástrico, colon, endometrio, cuello uterino/displasia, melanoma o mama) a menos que se haya logrado una remisión completa al menos 1 año antes del ingreso al estudio
• Cualquier infección viral, bacteriana o fúngica activa de grado 3 o superior dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio. Se permite la profilaxis antimicrobiana de rutina.
• diverticulitis activa
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)