Atezolizumab und Varlilumab in Kombination mit Strahlentherapie bei NSCLC

Einschlusskriterien:

• Muss eine unterzeichnete und datierte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien haben
• Histologischer oder zytologischer Nachweis eines fortgeschrittenen, inoperablen NSCLC
• Die Patienten müssen PD-1/PD-L1-erfahren sein, wobei das Fortschreiten der Krankheit entweder unter Therapie mit Anti-PD-1/PD-L1 oder innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis dokumentiert ist. Die Behandlung sollte mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis der zielgerichteten Therapie gegen PD-1/PD-L1 begonnen werden
• Die Patienten müssen bei mindestens einer vorangegangenen platinbasierten Chemotherapie im metastasierten Setting Fortschritte gemacht haben. Patienten mit inoperablem NSCLC im Stadium III, die eine platinbasierte Chemotherapie als Teil einer Radiochemotherapie oder eine Konsolidierungschemotherapie nach einer Radiochemotherapie erhalten haben, sind geeignet, wenn sie innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis der Chemotherapie Fortschritte machen. Die Behandlung sollte frühestens 4 Wochen nach der letzten Dosis der systemischen Therapie begonnen werden
• Patienten mit einer umsetzbaren molekularen Veränderung (z. B. EGFR-Mutation, ALK- oder ROS1-Umlagerung, BRAF-V600E-Mutation) sind nur nach Versagen der zielgerichteten Standardtherapie mit Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) förderfähig. Bei Patienten mit einer EGFR-T790M-resistenten Mutation muss ein TKI der 3. Generation wie Osimertinib versagt haben
• Darf keine vorherige Therapie mit immunregulierenden Molekülen (z. B. Targeting von OX-40, IDO-1, LAG-3) oder monoklonalem Anti-CD27-Antikörper (einschließlich Varlilumab) erhalten haben
• Muss mindestens eine Läsion haben, die zuvor nicht bestrahlt wurde (und sich nicht in einem zuvor bestrahlten Feld befindet) und für die möglicherweise eine palliative Bestrahlung indiziert ist. Die zu bestrahlende Läsion muss sich in der Lunge befinden. Der Patient muss mindestens eine zusätzliche messbare Läsion (außer der Läsion, die bestrahlt wird) gemäß den immunbezogenen Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (irRECIST)-Kriterien haben. Der Patient muss zustimmen, sich einer obligatorischen Biopsie der nicht bestrahlten Läsion vor und nach der Behandlung (nach Zyklus 2) zu unterziehen. Vorbehandlungsgewebe, das durch Biopsie oder Resektion gemäß dem Behandlungsstandard gewonnen wurde, kann verwendet werden, vorausgesetzt, das Gewebe wurde innerhalb von 8 Wochen nach Studieneintritt und nach der letzten erhaltenen systemischen Krebstherapie gewonnen
• Die Patienten sollten weniger als 10 Metastasen aufweisen und eine erwartete Überlebenszeit von mehr als 3 Monaten haben
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Beginn der Behandlung mindestens 2 Wochen nach der letzten Dosis einer vorherigen systemischen Krebstherapie (Chemotherapie, Bestrahlung und/oder Operation)
• Erholung auf Grad 1 einer klinisch signifikanten Toxizität (ausgenommen Alopezie, Müdigkeit Grad 2, Vitiligo, Endokrinopathien unter stabiler Ersatztherapie, Neuropathie Grad 2 durch Chemotherapie und Hörverlust Grad 2 durch Platin-Chemotherapie) vor Beginn der Studienmedikation

• Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter haben zu Studienbeginn einen negativen Schwangerschaftstest. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als geschlechtsreife Frauen ohne vorherige Hysterektomie oder die in den letzten 12 Monaten irgendwelche Anzeichen von Menstruation hatten. Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten jedoch immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene oder eine Ovarialsuppression zurückzuführen ist

  • Bei Frauen im gebärfähigen Alter (d. h. menstruierenden Frauen) muss innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn ein negativer Urin-Schwangerschaftstest (positive Urintests sind durch einen Serumtest zu bestätigen) dokumentiert werden
  • Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter, die an der Studie teilnehmen, müssen zustimmen, während der Studie und für 12 Wochen nach ihrer letzten Dosis des Studienmedikaments 2 Formen anerkannter Verhütungsmethoden anzuwenden. Eine wirksame Empfängnisverhütung umfasst (a) Intrauterinpessar plus 1 Barrieremethode; (b) auf stabilen Dosen einer hormonellen Empfängnisverhütung für mindestens 3 Monate (z. B. oral, injizierbar, implantierbar, transdermal) plus einer Barrieremethode; (c) 2 Barrieremethoden. Wirksame Barrieremethoden sind Kondome für Männer oder Frauen, Diaphragmen und Spermizide (Cremes oder Gele, die eine Chemikalie zum Abtöten von Spermien enthalten); oder (d) ein vasektomierter Partner
  • Für männliche Patienten, die sexuell aktiv sind und die Partner von prämenopausalen Frauen sind: Zustimmung zur Anwendung von 2 Formen der Empfängnisverhütung wie im obigen Kriterium während des Behandlungszeitraums und für 12 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/uL
• Thrombozytenzahl >= 100.000/uL
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl
• Gesamtbilirubin = < 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder = < 3 x ULN für Personen mit Gilbert-Krankheit oder Lebermetastasen
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 3 x ULN (= < 5 x ULN bei Hinweis auf Leberbeteiligung durch maligne Erkrankung)
• Kreatinin = < 1,5 x ULN oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) >= 40 ml/min/1,73 m^2
• Messbare Erkrankung gemäß irRECIST, ermittelt durch Bildgebung innerhalb von 28 Tagen vor Behandlungsbeginn

Ausschlusskriterien:

• Schwanger oder stillend oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu empfangen oder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 23 Wochen (weiblich) oder 31 Wochen (männlich) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung für die Protokolltherapie
• Vorgeschichte von psychiatrischen Erkrankungen oder sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden liegen könnten teilnehmen, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes
• Bekannte aktive, unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis, außer bei Patienten mit =< 3 kleinen (< 0,6 cm) asymptomatischen Hirnläsionen, bei denen eine Behandlung nicht indiziert ist. Patienten mit neurologischen Symptomen müssen sich einer Computertomographie (CT) des Kopfes oder einer Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns unterziehen, um Hirnmetastasen auszuschließen. Patienten, deren Hirnmetastasen behandelt wurden, können teilnehmen, vorausgesetzt, sie zeigen röntgenologische Stabilität (definiert als 2 Hirnbilder, die nach der Behandlung der Hirnmetastasen im Abstand von mindestens 4 Wochen erstellt wurden und keine Anzeichen einer intrakraniellen Progression zeigen).
• Bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer aktiven Hepatitis B (durch Oberflächenantigenexpression oder Polymerase-Kettenreaktion [PCR]) oder einer aktiven Hepatitis C (durch PCR) Infektion
• Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie (> 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor Studienregistrierung
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten) oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert . Zulässig sind Vitiligo, Alopezie, Hypothyreose, die nur eine Hormonersatztherapie erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert wird, oder Zustände, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wiederkehren werden
• Dokumentierte Anamnese eines zerebralen Gefäßereignisses (Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke), instabile Angina, Myokardinfarkt oder Herzsymptome gemäß New York Heart Association (NYHA) Klasse III-IV innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienmedikamente
• Frühere bösartige Erkrankungen (außer Nicht-Melanom-Hautkrebs und die folgenden In-situ-Krebsarten: Blase, Magen, Dickdarm, Endometrium, Zervix/Dysplasie, Melanom oder Brust), es sei denn, eine vollständige Remission wurde mindestens 1 Jahr vor Studieneintritt erreicht
• Jede aktive Virus-, Bakterien- oder Pilzinfektion Grad 3 oder höher innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienmedikamente. Eine routinemäßige antimikrobielle Prophylaxe ist zulässig
• Aktive Divertikulitis
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig