Atezolizumabe e Varlilumabe em Combinação com Radioterapia para NSCLC

Critério de inclusão:

• Deve ter assinado e datado o formulário de consentimento informado por escrito, de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais
• Evidência histológica ou citológica de NSCLC avançado irressecável
• Os pacientes devem ter experiência de PD-1/PD-L1 com progressão da doença documentada na terapia com anti-PD-1/PD-L1 ou dentro de 12 semanas após a última dose. O tratamento deve ser iniciado pelo menos 4 semanas desde a última dose da terapia direcionada para PD-1/PD-L1
• Os pacientes devem ter progredido em pelo menos uma linha de quimioterapia anterior à base de platina no cenário metastático. Indivíduos com NSCLC estágio III irressecável que receberam quimioterapia à base de platina como parte da quimiorradiação ou quimioterapia de consolidação após a quimiorradiação são elegíveis se progredirem dentro de 6 meses após a última dose de quimioterapia. O tratamento deve ser iniciado pelo menos 4 semanas desde a última dose da terapia sistêmica
• Indivíduos com uma alteração molecular acionável (como mutação EGFR, rearranjo ALK ou ROS1, mutação BRAF V600E) são elegíveis apenas após falha na terapia direcionada padrão de tratamento com inibidor de tirosina quinase (TKI). Pacientes com uma mutação resistente ao EGFR T790M devem ter falhado em um TKI de 3ª geração, como osimertinibe
• Não deve ter recebido nenhuma terapia anterior com molécula reguladora imune (como visando OX-40, IDO-1, LAG-3) ou anticorpo monoclonal anti-CD27 (incluindo varlilumab)
• Deve ter pelo menos uma lesão que não foi previamente irradiada (e não está dentro de um campo previamente irradiado) e para a qual a radiação paliativa é potencialmente indicada. A lesão a ser irradiada deve estar no pulmão. O paciente deve ter pelo menos uma lesão mensurável adicional (além da lesão que está sendo irradiada) de acordo com os critérios dos Critérios de Avaliação de Resposta Imunológica em Tumores Sólidos (irRECIST). O paciente deve concordar em ser submetido a uma biópsia obrigatória da lesão não irradiada pré-tratamento e pós-tratamento (após o ciclo 2). O tecido pré-tratamento obtido por biópsia ou ressecção realizada de acordo com o padrão de atendimento pode ser utilizado, desde que o tecido tenha sido obtido dentro de 8 semanas após a entrada no estudo e após a última terapia anticancerígena sistêmica recebida
• Os pacientes devem ter menos de 10 locais metastáticos e sobrevida esperada de mais de 3 meses
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Tratamento a ser iniciado pelo menos 2 semanas desde a última dose da terapia antineoplásica sistêmica anterior (quimioterapia, radioterapia e/ou cirurgia)
• Recuperação para grau 1 de qualquer toxicidade clinicamente significativa (excluindo alopecia, fadiga de grau 2, vitiligo, endocrinopatias em terapia de reposição estável, neuropatia de grau 2 por quimioterapia e perda auditiva de grau 2 por quimioterapia de platina) antes do início dos medicamentos do estudo

• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar têm um teste de gravidez negativo no início do estudo. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres sexualmente maduras sem histerectomia prévia ou que tiveram qualquer evidência de menstruação nos últimos 12 meses. No entanto, mulheres com amenorreia por 12 meses ou mais ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorreia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, antiestrogênios ou supressão ovariana.

  • Mulheres com potencial para engravidar (ou seja, mulheres menstruadas) devem ter um teste de gravidez negativo na urina (testes positivos na urina devem ser confirmados por teste sérico) documentado dentro de 14 dias após o início do tratamento
  • As mulheres sexualmente ativas com potencial para engravidar inscritas no estudo devem concordar em usar 2 formas de métodos contraceptivos aceitos durante o curso do estudo e por 12 semanas após a última dose do medicamento do estudo. O controle de natalidade eficaz inclui (a) dispositivo intrauterino mais 1 método de barreira; (b) em doses estáveis ​​de contracepção hormonal por pelo menos 3 meses (por exemplo, oral, injetável, implante, transdérmico) mais um método de barreira; (c) 2 métodos de barreira. Métodos de barreira eficazes são preservativos masculinos ou femininos, diafragmas e espermicidas (cremes ou géis que contêm uma substância química para matar o esperma); ou (d) um parceiro vasectomizado
  • Para pacientes do sexo masculino que são sexualmente ativos e que são parceiros de mulheres na pré-menopausa: concordância em usar 2 formas de contracepção conforme o critério acima durante o período de tratamento e por 12 semanas após a última dose do medicamento do estudo
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/uL
• Contagem de plaquetas >= 100.000/uL
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Bilirrubina total =< 2 x limite superior do normal (LSN) ou =< 3 x LSN para indivíduos com doença de Gilbert ou metástases hepáticas
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 3 x LSN (=< 5 x LSN se evidência de envolvimento hepático por doença maligna)
• Creatinina =< 1,5 x LSN ou taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) >= 40 mL/min/1,73m^2
• Doença mensurável de acordo com irRECIST obtida por imagem dentro de 28 dias antes do início do tratamento

Critério de exclusão:

• Grávida ou amamentando, ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 23 semanas (feminino) ou 31 semanas (masculino) após a última dose do medicamento do estudo
• Tratamento com qualquer agente experimental dentro de 28 dias antes do registro para terapia de protocolo
• História de doença psiquiátrica ou situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não ser do melhor interesse do sujeito para participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Metástases ativas conhecidas e não tratadas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa, exceto para pacientes com =< 3 pequenas (< 0,6 cm) lesões cerebrais assintomáticas em que o tratamento não é indicado. Os pacientes com sintomas neurológicos devem ser submetidos a uma tomografia computadorizada (TC) da cabeça ou ressonância magnética (RM) do cérebro para excluir metástases cerebrais. Os pacientes cujas metástases cerebrais foram tratadas podem participar, desde que apresentem estabilidade radiográfica (definida como 2 imagens cerebrais obtidas após o tratamento das metástases cerebrais com pelo menos 4 semanas de intervalo e sem evidência de progressão intracraniana)
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B ativa (por expressão de antígeno de superfície ou reação em cadeia da polimerase [PCR]) ou hepatite C ativa (por PCR)
• Diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos (> 10 mg diários de prednisona equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores ao registro no estudo
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou drogas imunossupressoras) ou história documentada de doença autoimune clinicamente grave ou síndrome que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores . Vitiligo, alopecia, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico, doença celíaca controlada apenas por dieta ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo são permitidos
• História documentada de um evento vascular cerebral (AVC ou ataque isquêmico transitório), angina instável, infarto do miocárdio ou sintomas cardíacos consistentes com classe III?IV da New York Heart Association (NYHA) dentro de 6 meses antes da primeira dose dos medicamentos do estudo
• Malignidades anteriores (exceto cânceres de pele não melanoma e os seguintes cânceres in situ: bexiga, estômago, cólon, endométrio, cervical/displasia, melanoma ou mama), a menos que uma remissão completa tenha sido alcançada pelo menos 1 ano antes da entrada no estudo
• Qualquer infecção ativa viral, bacteriana ou fúngica de grau 3 ou superior dentro de 2 semanas após a primeira dose dos medicamentos do estudo. A profilaxia antimicrobiana de rotina é permitida
• diverticulite ativa
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica etc.) Histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido