Атезолизумаб и варлилумаб в сочетании с лучевой терапией при НМРЛ

Критерии включения:

• Должна быть подписана и датирована письменная форма информированного согласия в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями.
• Гистологические или цитологические признаки распространенного, нерезектабельного НМРЛ.
• Пациенты должны иметь PD-1/PD-L1 с подтвержденным прогрессированием заболевания либо при терапии анти-PD-1/PD-L1, либо в течение 12 недель после последней дозы. Лечение следует начинать как минимум через 4 недели после последней дозы таргетной терапии PD-1/PD-L1.
• Пациенты должны прогрессировать по крайней мере на одной линии предшествующей химиотерапии на основе платины в условиях метастазирования. Субъекты с нерезектабельным НМРЛ III стадии, получившие химиотерапию на основе препаратов платины в рамках химиолучевой терапии или консолидирующей химиотерапии после химиолучевой терапии, имеют право на участие, если они прогрессируют в течение 6 месяцев после последней дозы химиотерапии. Лечение следует начинать не менее чем через 4 недели после последней дозы системной терапии.
• Субъекты с действенным молекулярным изменением (таким как мутация EGFR, перегруппировка ALK или ROS1, мутация BRAF V600E) имеют право на участие только после неэффективности стандартной таргетной терапии ингибитором тирозинкиназы (TKI). Пациенты с резистентной мутацией EGFR T790M должны были быть неэффективны при применении ингибиторов тирозинкиназы 3-го поколения, например осимертиниба.
• Должен не получать какой-либо предшествующей терапии иммунорегуляторной молекулой (например, нацеленной на OX-40, IDO-1, LAG-3) или моноклональным антителом против CD27 (включая варлилумаб)
• Должен иметь хотя бы одно поражение, которое ранее не подвергалось облучению (и не находится в пределах ранее облученного поля) и для которого потенциально показано паллиативное облучение. Поражение, подлежащее облучению, должно находиться в легком. У пациента должно быть по крайней мере одно дополнительное измеримое поражение (помимо облучения) в соответствии с критериями оценки иммунного ответа при солидных опухолях (irRECIST). Пациент должен дать согласие на обязательную биопсию необлученного поражения до лечения и после лечения (после цикла 2). Ткань до лечения, полученная с помощью биопсии или резекции, выполненной в соответствии со стандартом медицинской помощи, может быть использована при условии, что ткань была получена в течение 8 недель после включения в исследование и после последней полученной системной противоопухолевой терапии.
• Пациенты должны иметь менее 10 метастатических очагов и ожидаемую выживаемость более 3 месяцев.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Лечение должно быть начато не менее чем через 2 недели после последней дозы предшествующей системной противоопухолевой терапии (химиотерапия, лучевая терапия и/или хирургическое вмешательство).
• Восстановление до 1-й степени любой клинически значимой токсичности (за исключением алопеции, усталости 2-й степени, витилиго, эндокринопатий при стабильной заместительной терапии, нейропатии 2-й степени после химиотерапии и потери слуха 2-й степени после химиотерапии платиной) до начала приема исследуемых препаратов.

• Пациентки детородного возраста имеют отрицательный исходный тест на беременность. Женщины детородного возраста определяются как половозрелые женщины без предшествующей гистерэктомии или у которых были какие-либо признаки менструаций в течение последних 12 месяцев. Тем не менее, женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, антиэстрогенами или подавлением функции яичников.

  • Женщины детородного возраста (т.е. женщины в период менструации) должны иметь отрицательный результат анализа мочи на беременность (положительный результат анализа мочи должен быть подтвержден анализом сыворотки), подтвержденный документально в течение 14 дней после начала лечения.
  • Сексуально активные женщины детородного возраста, включенные в исследование, должны дать согласие на использование 2 форм общепринятых методов контрацепции в ходе исследования и в течение 12 недель после приема последней дозы исследуемого препарата. Эффективный контроль над рождаемостью включает (а) внутриматочную спираль плюс 1 барьерный метод; (б) на стабильных дозах гормональной контрацепции в течение не менее 3 месяцев (например, пероральной, инъекционной, имплантационной, трансдермальной) плюс один барьерный метод; (c) 2 барьерных метода. Эффективными барьерными методами являются мужские или женские презервативы, диафрагмы и спермициды (кремы или гели, содержащие химические вещества для уничтожения сперматозоидов); или (d) вазэктомированный партнер
  • Для пациентов мужского пола, ведущих активную половую жизнь и являющихся партнерами женщин в пременопаузе: согласие на использование 2 форм контрацепции, как указано выше, в течение периода лечения и в течение 12 недель после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл
• Общий билирубин = < 2 x верхняя граница нормы (ULN) или = < 3 x ULN для пациентов с болезнью Жильбера или метастазами в печень
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3 x ВГН (= < 5 x ВГН при наличии признаков поражения печени злокачественным заболеванием)
• Креатинин = <1,5 x ВГН или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) >= 40 мл/мин/1,73 м^2
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с irRECIST, полученное с помощью визуализации в течение 28 дней до начала лечения

Критерий исключения:

• Беременные или кормящие грудью, или ожидающие зачатия или отцовства детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или скринингового посещения до 23 недель (женщины) или 31 недели (мужчины) после последней дозы исследуемого препарата.
• Лечение любым исследуемым препаратом в течение 28 дней до регистрации на протокольную терапию
• История психического заболевания или социальных ситуаций, которые ограничивают соблюдение требований исследования. Имеются в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя
• Известные активные нелеченые метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит, за исключением пациентов с <3 небольшими (<0,6 см) бессимптомными поражениями головного мозга, которым лечение не показано. Пациенты с неврологическими симптомами должны пройти компьютерную томографию (КТ) головы или магнитно-резонансную томографию головного мозга (МРТ) для исключения метастазов в головной мозг. Пациенты, у которых было проведено лечение метастазов в головной мозг, могут участвовать при условии, что они показывают рентгенографическую стабильность (определяется как 2 изображения головного мозга, полученные после лечения метастазов в головной мозг с интервалом не менее 4 недель и не демонстрирующие признаков внутричерепного прогрессирования).
• Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активного гепатита В (по экспрессии поверхностного антигена или полимеразной цепной реакции [ПЦР]) или активного гепатита С (по ПЦР)
• Диагноз иммунодефицита или получение системной стероидной терапии (> 10 мг эквивалента преднизолона в день) или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до регистрации в исследовании.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов), или документально подтвержденное клиническое тяжелое аутоиммунное заболевание в анамнезе, или синдром, требующий системных стероидов или иммунодепрессантов. . Разрешены витилиго, алопеция, гипотиреоз, требующий только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, глютеновая болезнь, контролируемая только диетой, или состояния, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера.
• Задокументированный анамнез церебрального сосудистого события (инсульт или транзиторная ишемическая атака), нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда или сердечных симптомов, соответствующих классу III–IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемых препаратов.
• Злокачественные новообразования в анамнезе (за исключением немеланомного рака кожи и следующих видов рака in situ: мочевого пузыря, желудка, толстой кишки, эндометрия, шейки матки/дисплазии, меланомы или молочной железы), если полная ремиссия не была достигнута по крайней мере за 1 год до включения в исследование.
• Любая активная вирусная, бактериальная или грибковая инфекция степени 3 или выше в течение 2 недель после первой дозы исследуемых препаратов. Разрешена рутинная антимикробная профилактика.
• Активный дивертикулит
• История идиопатического легочного фиброза, пневмонита (в том числе вызванного лекарствами), организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии и т. д.) или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз)