Atezolizumab 和 Varlilumab 联合放疗治疗 NSCLC

纳入标准：

• 必须根据监管和机构指南签署并注明日期的书面知情同意书
• 晚期不可切除 NSCLC 的组织学或细胞学证据
• 患者必须是 PD-1/PD-L1 患者，并在使用抗 PD-1/PD-L1 疗法或在最后一次给药后 12 周内记录到疾病进展。 应在最后一次 PD-1/PD-L1 靶向治疗后至少 4 周开始治疗
• 在转移性环境中，患者必须在至少一种先前的基于铂的化学疗法中取得进展。 接受铂类化疗作为化放疗或化放疗后巩固化疗一部分的不可切除 III 期 NSCLC 受试者如果在最后一次化疗后 6 个月内进展，则符合条件。 应在最后一次全身治疗后至少 4 周开始治疗
• 具有可操作分子改变（例如 EGFR 突变、ALK 或 ROS1 重排、BRAF V600E 突变）的受试者只有在使用酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 进行标准护理靶向治疗失败后才有资格参加。 具有 EGFR T790M 耐药突变的患者必须在第 3 代 TKI（例如奥希替尼）中失败
• 之前不得接受过任何免疫调节分子（例如靶向 OX-40、IDO-1、LAG-3）或抗 CD27 单克隆抗体（包括 varlilumab）的治疗
• 必须至少有一个病灶以前没有接受过照射（并且不在以前的辐射范围内）并且可能需要姑息性辐射。 被照射的病灶必须在肺部。 根据实体瘤免疫相关反应评估标准 (irRECIST) 标准，患者必须至少有一个额外的可测量病变（被辐射的病变除外）。 患者必须同意在治疗前和治疗后（第 2 周期后）对未照射过的病灶进行强制性活检。 可以使用根据护理标准通过活检或切除术获得的治疗前组织，前提是组织是在进入研究后 8 周内获得的，并且是在接受最后一次全身抗癌治疗之后获得的
• 患者的转移部位应少于 10 个且预期生存期超过 3 个月
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
• 自最后一次全身抗癌治疗（化疗、放疗和/或手术）后至少 2 周开始治疗
• 在开始研究药物之前恢复到任何临床显着毒性的 1 级（不包括脱发、2 级疲劳、白斑、稳定替代疗法的内分泌病、化疗引起的 2 级神经病变和铂类化疗引起的 2 级听力损失）

• 有生育能力的女性患者在基线时妊娠试验呈阴性。 有生育能力的女性被定义为性成熟女性，之前没有做过子宫切除术，或者在过去 12 个月内有任何月经迹象。 然而，如果闭经可能是由于先前的化疗、抗雌激素或卵巢抑制，则闭经 12 个月或更长时间的女性仍被认为具有生育潜力

  • 有生育能力的女性（即经期女性）必须在治疗开始后 14 天内进行尿妊娠试验阴性（尿液试验阳性需通过血清试验确认）
  • 参加研究的有生育能力的性活跃女性必须同意在研究过程中和最后一次服用研究药物后的 12 周内使用 2 种公认的避孕方法。 有效的节育措施包括（a）宫内节育器加1种屏障法； (b) 使用稳定剂量的激素避孕药至少 3 个月（例如，口服、注射、植入、透皮）加一种屏障方法； (c) 2 屏障方法。 有效的屏障方法是男用或女用避孕套、隔膜和杀精子剂（含有杀死精子的化学物质的乳膏或凝胶）；或 (d) 输精管结扎的伴侣
  • 对于性活跃且是绝经前女性伴侣的男性患者：同意在治疗期间和最后一次服用研究药物后的 12 周内按照上述标准使用 2 种避孕方法
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/uL
• 血小板计数 >= 100,000/uL
• 血红蛋白 >= 9.0 克/分升
• 对于患有吉尔伯特病或肝转移的受试者，总胆红素 =< 2 x 正常上限 (ULN) 或 =< 3 x ULN
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 3 x ULN（=< 5 x ULN，如果有恶性疾病累及肝脏的证据）
• 肌酐 =< 1.5 x ULN 或估计肾小球滤过率 (eGFR) >= 40 mL/min/1.73m^2
• 治疗开始前 28 天内通过成像获得的根据 irRECIST 的可测量疾病

排除标准：

• 从预筛查或筛查访视开始到最后一次研究药物给药后 23 周（女性）或 31 周（男性）的孕妇或哺乳期患者，或预期在试验的预计持续时间内怀孕或生育孩子
• 在注册方案治疗前 28 天内使用任何研究药物进行治疗
• 会限制遵守研究要求的精神疾病史或社交情况。 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益参加，根据治疗研究者的意见
• 已知活跃的、未经治疗的中枢神经系统 (CNS) 转移瘤和/或癌性脑膜炎，不包括 =< 3 个小的 (< 0.6 cm) 无症状脑损伤且不需要治疗的患者。 有神经系统症状的患者必须接受头部计算机断层扫描 (CT) 扫描或脑磁共振成像 (MRI) 以排除脑转移。 脑转移已接受治疗的患者可以参加，前提是他们表现出放射学稳定性（定义为脑转移治疗后至少间隔 4 周获得的 2 张脑图像，并且没有显示颅内进展的证据）
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或活动性乙型肝炎（通过表面抗原表达或聚合酶链反应 [PCR]）或活动性丙型肝炎（通过 PCR）感染的已知病史
• 研究注册前 7 天内诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗（> 10 mg 每日泼尼松当量）或任何其他形式的免疫抑制治疗
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即，使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制剂）或有临床严重自身免疫性疾病的记录史，或需要全身性类固醇或免疫抑制剂的综合征. 允许白斑病、脱发、仅需要激素替代的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣、仅通过饮食控制的乳糜泻或在没有外部触发因素的情况下预计不会复发的情况
• 在首次服用研究药物前 6 个月内，有记录的脑血管事件（中风或短暂性脑缺血发作）、不稳定型心绞痛、心肌梗塞或符合纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心脏症状的病史
• 既往恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌和以下原位癌除外：膀胱癌、胃癌、结肠癌、子宫内膜癌、宫颈/发育不良、黑色素瘤或乳腺癌），除非在进入研究前至少 1 年达到完全缓解
• 研究药物首次给药后 2 周内发生任何 3 级或更高级别的活动性病毒、细菌或真菌感染。 允许常规抗菌预防
• 活动性憩室炎
• 特发性肺纤维化、肺炎（包括药物引起的）、机化性肺炎（即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎等）病史，或胸部 CT 扫描筛查活动性肺炎的证据。 允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎病史