Atezolizumab e Varlilumab in combinazione con radioterapia per NSCLC

Criterio di inclusione:

• Deve aver firmato e datato il modulo di consenso informato scritto in conformità con le linee guida normative e istituzionali
• Evidenza istologica o citologica di NSCLC avanzato, non resecabile
• I pazienti devono essere affetti da PD-1/PD-L1 con progressione della malattia documentata o in terapia con anti-PD-1/PD-L1 o entro 12 settimane dall'ultima dose. Il trattamento deve essere iniziato almeno 4 settimane dopo l'ultima dose della terapia mirata PD-1/PD-L1
• I pazienti devono essere progrediti su almeno una linea di precedente chemioterapia a base di platino nel contesto metastatico. I soggetti con NSCLC in stadio III non resecabile che hanno ricevuto chemioterapia a base di platino come parte di chemioterapia o chemioterapia di consolidamento dopo chemioterapia sono idonei se progrediscono entro 6 mesi dall'ultima dose di chemioterapia. Il trattamento deve essere iniziato almeno 4 settimane dopo l'ultima dose di terapia sistemica
• I soggetti con un'alterazione molecolare attivabile (come mutazione EGFR, riarrangiamento ALK o ROS1, mutazione BRAF V600E) sono idonei solo dopo aver fallito la terapia mirata standard di cura con l'inibitore della tirosin-chinasi (TKI). I pazienti con una mutazione resistente all'EGFR T790M devono aver fallito un TKI di 3a generazione come osimertinib
• Non deve aver ricevuto alcuna terapia precedente con molecola di regolazione immunitaria (come mirare a OX-40, IDO-1, LAG-3) o anticorpo monoclonale anti-CD27 (incluso varlilumab)
• Deve avere almeno una lesione che non è stata precedentemente irradiata (e non si trova all'interno di un campo precedentemente irradiato) e per la quale la radiazione palliativa è potenzialmente indicata. La lesione da irradiare deve trovarsi nel polmone. Il paziente deve avere almeno una lesione misurabile aggiuntiva (diversa dalla lesione irradiata) secondo i criteri di valutazione della risposta immuno-correlata nei tumori solidi (irRECIST). Il paziente deve accettare di sottoporsi a una biopsia obbligatoria della lesione non irradiata pre-trattamento e post-trattamento (dopo il ciclo 2). Può essere utilizzato il tessuto pre-trattamento ottenuto mediante biopsia o resezione eseguita secondo lo standard di cura, a condizione che il tessuto sia stato ottenuto entro 8 settimane dall'ingresso nello studio e successivamente all'ultima terapia antitumorale sistemica ricevuta
• I pazienti devono avere meno di 10 siti metastatici e una sopravvivenza prevista superiore a 3 mesi
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Il trattamento deve essere iniziato almeno 2 settimane dopo l'ultima dose della precedente terapia antitumorale sistemica (chemioterapia, radioterapia e/o intervento chirurgico)
• Recupero al grado 1 di qualsiasi tossicità clinicamente significativa (esclusi alopecia, affaticamento di grado 2, vitiligine, endocrinopatie in terapia sostitutiva stabile, neuropatia di grado 2 da chemioterapia e perdita dell'udito di grado 2 da chemioterapia al platino) prima dell'inizio dei farmaci in studio

• Le pazienti di sesso femminile in età fertile hanno un test di gravidanza negativo al basale. Le donne in età fertile sono definite come donne sessualmente mature senza precedente isterectomia o che hanno avuto segni di mestruazioni negli ultimi 12 mesi. Tuttavia, le donne che sono state amenorreiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a precedente chemioterapia, anti-estrogeni o soppressione ovarica

  • Le donne in età fertile (cioè donne con mestruazioni) devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo (i test delle urine positivi devono essere confermati dal test del siero) documentato entro 14 giorni dall'inizio del trattamento
  • Le donne sessualmente attive in età fertile iscritte allo studio devono accettare di utilizzare 2 forme di metodi contraccettivi accettati durante il corso dello studio e per 12 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Il controllo delle nascite efficace include (a) dispositivo intrauterino più 1 metodo di barriera; (b) su dosi stabili di contraccezione ormonale per almeno 3 mesi (ad es. orale, iniettabile, implantare, transdermico) più un metodo di barriera; (c) 2 metodi di barriera. Metodi di barriera efficaci sono preservativi maschili o femminili, diaframmi e spermicidi (creme o gel che contengono una sostanza chimica per uccidere lo sperma); o (d) un partner vasectomizzato
  • Per i pazienti di sesso maschile che sono sessualmente attivi e che sono partner di donne in premenopausa: accordo per l'uso di 2 forme di contraccezione come nel criterio di cui sopra durante il periodo di trattamento e per 12 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/uL
• Conta piastrinica >= 100.000/uL
• Emoglobina >= 9,0 g/dL
• Bilirubina totale =< 2 x limite superiore della norma (ULN) o =< 3 x ULN per soggetti con malattia di Gilbert o metastasi epatiche
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 3 x ULN (=< 5 x ULN se evidenza di coinvolgimento epatico da malattia maligna)
• Creatinina =< 1,5 x ULN o velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) >= 40 mL/min/1,73 m^2
• Malattia misurabile secondo irRECIST ottenuta mediante imaging entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento

Criteri di esclusione:

• Gravidanza o allattamento, o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 23 settimane (femmine) o 31 settimane (maschi) dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
• Trattamento con qualsiasi agente sperimentale entro 28 giorni prima della registrazione per la terapia del protocollo
• Storia di malattie psichiatriche o situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati della sperimentazione, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata della sperimentazione o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) attive note e non trattate e/o meningite carcinomatosa ad eccezione dei pazienti con =< 3 piccole lesioni cerebrali asintomatiche (< 0,6 cm) per i quali il trattamento non è indicato. I pazienti con sintomi neurologici devono sottoporsi a una tomografia computerizzata della testa (TC) o una risonanza magnetica cerebrale (MRI) per escludere metastasi cerebrali. I pazienti le cui metastasi cerebrali sono state trattate possono partecipare a condizione che mostrino stabilità radiografica (definita come 2 immagini cerebrali ottenute dopo il trattamento delle metastasi cerebrali a distanza di almeno 4 settimane e nessuna evidenza di progressione intracranica)
• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite B attiva (mediante espressione dell'antigene di superficie o reazione a catena della polimerasi [PCR]) o infezione da epatite C attiva (mediante PCR)
• Diagnosi di immunodeficienza o terapia steroidea sistemica (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della registrazione allo studio
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori) o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori . Sono consentiti vitiligine, alopecia, ipotiroidismo che richieda solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richieda un trattamento sistemico, celiachia controllata dalla sola dieta o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno
• Anamnesi documentata di evento vascolare cerebrale (ictus o attacco ischemico transitorio), angina instabile, infarto del miocardio o sintomi cardiaci coerenti con la classe III?IV della New York Heart Association (NYHA) entro 6 mesi prima della prima dose dei farmaci in studio
• Precedenti tumori maligni (ad eccezione dei tumori cutanei diversi dal melanoma e dei seguenti tumori in situ: vescica, stomaco, colon, endometrio, cervicale/displasia, melanoma o seno) a meno che non sia stata raggiunta una remissione completa almeno 1 anno prima dell'ingresso nello studio
• Qualsiasi infezione virale, batterica o fungina attiva di grado 3 o superiore entro 2 settimane dalla prima dose dei farmaci in studio. È consentita la profilassi antimicrobica di routine
• Diverticolite attiva
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).