Studie ARAPS o zrychlené regeneraci jater (ARAPS)

Kurativní záměrná resekce jater je zlatým standardem pro léčbu jaterních malignit, včetně metastáz z kolorektálního karcinomu (CRLM), ale resekce jater může být provedena pouze v případě, že budoucí objem zbytků jater (FLR) je alespoň 25 %. Bohužel mnoho pacientů s rakovinou má v době diagnózy mnohočetné jaterní léze, což znemožňuje radikální resekci kvůli marginální FLR, čímž se zvyšuje riziko selhání jater po hepatektomii a následné smrti.

Bylo navrženo několik technik pro zvětšení velikosti FLR, což umožňuje více pacientům podstoupit operaci. Tyto techniky zahrnují embolizaci portální žíly (PVE), ligaci portální žíly (PVL), dvoustupňovou parciální hepatektomii a asociační jaterní oddíl s PVL pro etapovou hepatektomii (ALPPS). Postup ALPPS se zdá být lepší než ostatní techniky pro dosažení větší velikosti a zrychleného růstu FLR. Zejména rychlost kinetického růstu (KGR) je lepší než to, co bylo popsáno dříve. Hlavní nevýhodou ALPPS je však to, že pacient je podroben dvěma otevřeným procedurám, které jsou spojeny s vysokou morbiditou a mortalitou.

V předchozí experimentální studii na krysách výzkumníci prokázali, že PVE v kombinaci s radiofrekvenční ablací (RFA), dále nazývanou asociovaná radiofrekvenční ablace a ligace portálních žil pro stagingovou hepatektomii (ARAPS), může vyvolat zrychlený růst FLR stejně účinný, jak bylo vidět. po ALPPS. U lidí může být postup ARAPS (první krok), na rozdíl od dvoufázového postupu ALPPS, proveden perkutánně a výzkumníci očekávají, že to sníží vysokou morbiditu a mortalitu spojenou s ALPPS. V této studii chtějí vědci zkoumat účinek ARAPS ve srovnání se samotným PVE na regeneraci jater a funkci FLR.

Odůvodnění studie Aby bylo umožněno více pacientům podstoupit radikální operaci CRLM, je životně důležitá implementace nových metod ke zvýšení regenerace jater.

Cíl V této studii vyšetřovatelé testují hypotézu, že přístup ARAPS je lepší než samotná PVE v dosažení růstu FLR u pacientů s CRLM.

Hypotéza, kterou vyšetřovatelé očekávají, že týden po intervenci uvidí vyšší růst FLR v rameni ARAPS ve srovnání s ramenem PVE.

Design studie Studie je prospektivní, randomizovaná studie iniciovaná zkoušejícím. Každému pacientovi způsobilému pro tuto studii bude nabídnuta registrace. Pacienti zařazení do studie budou randomizováni (1:1) buď do intervence (ARAPS) nebo kontroly (PVE) jako

Nábor studijních subjektů Potenciální studijní subjekty budou mít možnost se zúčastnit po prezentaci studie při první návštěvě v ambulanci. Návštěva bude probíhat v konzultační místnosti, kde chirurg před zápisem do studia ústně i písemně informuje o studiu. Pacientům je u tohoto rozhovoru povolen společník. Před získáním informovaného souhlasu je poskytováno alespoň 24 hodin. Souhlas pacienta lze kdykoli odvolat a všechna data shromážděná pro projekt budou zničena bez jakýchkoli následků pro jejich následné zpracování.

Plán analýzy dat Výpočty výkonu Celkový objem jater je ~1500 ml. Za předpokladu, že FLR je 20 % celkového objemu jater, FLR obsahuje 300 ml. Na základě předchozí literatury vyšetřovatelé očekávají růst FLR o 10 % (30 ml, KGR ≈ 4,3 ml/den) v rameni PVE a 50 % (150 ml, KGR ≈ 21,4 ml/den) v rameni ARAPS. Při alfa=0,05, síle 80 % a směrodatné odchylce 200 ml je zapotřebí 12 pacientů v každém rameni, aby se ukázal statisticky významný rozdíl mezi těmito dvěma intervencemi. Aby bylo možné vypořádat se s potenciálním odpadnutím až 20 %, vyšetřovatelé usilují o zařazení 15 pacientů v každé větvi; celkem 30 pacientů.

Statistické metody Regenerace jater bude měřena jako zvýšení anatomického (CT) a funkčního (PET) objemu jater sedm a třináct dní po intervenci (kvantifikováno v mililitrech). Dále se KGR vypočítá jako nárůst objemu za den (ml/den). Rozdíly v obou ramenech budou vyjádřeny jako průměry nebo mediány s přidruženými standardními odchylkami nebo mezikvartilovými rozpětími (v závislosti na distribuci dat). Rozdíly mezi oběma rameny budou analyzovány pomocí t-testu nebo případně neparametrického testu. P<0,05 bude považováno za statisticky významné.

Údaje o pacientech Údaje o věku, diagnóze, komorbiditě a nádorovém zobrazovacím materiálu budou předány ze zdravotních záznamů za účelem posouzení, zda je pacient způsobilý k zařazení do studie. Informace o pohlaví, velikosti nádoru, histologii nádoru, počtu a velikosti metastáz, lécích, expozici tabáku/alkoholu a výsledky vzorků krve budou získány ze zdravotních záznamů pacienta. Radiologické, biochemické a patologické zprávy budou také získány pro použití ve statistických analýzách.

Postupy studie Intervenční embolizace portální žíly Standardním postupem, který by byl pacientům nabízen bez ohledu na tuto studii, je PVE. PVE se použije k přesměrování portálního toku do segmentů FLR: Portálový žilní systém je hodnocen přes nádor nesoucí část jater (tj. část, která bude později odstraněna). Portální žíla je hodnocena pod vedením ultrasonografie a poté je pod skiaskopickou kontrolou zaveden katétr pro následnou embolizaci. V případě plánované rozšířené pravé hepatektomie je třeba selektivně embolizovat portální větve na segment 4. Jako embolizační materiál jsou výhodné zátky.

Radiofrekvenční ablace Pod vedením ultrasonografie se do právě deportalizované části jater umístí jednoelektrodová RFA jehla. Jehla se umístí do normálního parenchymu a během deseti minut dojde k nekróze cca. Vzniknou 3 cm. V literatuře je míra komplikací po léčbě RFA nízká, což z ní činí proveditelný postup.

Obě ošetření budou prováděna v celkové anestezii. Pacienti budou vybaveni dvěma obvazy, které budou muset nosit až po druhém PET/CT vyšetření, aby byli oslepeni vůči přijaté léčbě.

PET/CT skenování Přesný odhad objemu jater se opírá o přesnou segmentaci jater pomocí vícefázových CT snímků podle Couinaudovy klasifikace. K zajištění přesných výsledků bude použita tloušťka ≥ 1 mm. Celkový objem jater, objem deportalizované části jater a objem FLR budou odhadnuty před a po intervenci. Pozitronová emisní tomografie (PET) s radioaktivně značeným analogem galaktózy 2-[18F]fluor-2-deoxy-D-galaktózou (FDGal) může být použita ke kvantifikaci celých jaterních a regionálních jaterních metabolických funkcí a také k měření funkčního objemu jater . Metoda je ověřená, jednoduchá a s nevýznamnými každodenními odchylkami. PET sken se provádí po 4 hodinách hladovění, ale pacient může pít vodu. V Aarhusu je skenerem 64dílná kamera Siemens Biograph TruePoint PET/CT (Siemens AG, Erlangen, Německo). FDGal (100 MBq) je injikován intravenózně a provádí se CT sken s nízkou dávkou (50 efektivních mA s CAREDose4D, 120 kV, rozteč 0,8, tloušťka řezu 5 mm) pro korekci útlumu PET dat a anatomickou koregistraci. Statický PET sken střední tkáňové radioaktivity se provádí 10-20 minut po injekci indikátoru (12). Data PET jsou korigována na radioaktivní rozpad zpět do doby injekce a rekonstruována pomocí modelování rozlišení (4 iterace, 21 podmnožin a 2 mm (18F-FDGal) nebo 3 mm (18F-FDG) Gaussův filtr) a matice 336 x 336. Standardizovaná hodnota příjmu (SUV; bez jednotek) se vypočítá vydělením koncentrace radioaktivity tkáně (kBq/ml tkáně) poměrem mezi injikovanou dávkou (kBq) a tělesnou hmotností (ml tkáně, za předpokladu průměrné hustoty tkáně 1 g/ml tkáně ). Odhadují se celojaterní a regionální jaterní FDGal-SUV a také funkční objem jater.

Potenciální přínosy, rizika a vedlejší účinky Potenciální přínosy Vzhledem k tomu, že potenciální dopad této studie je rozsáhlý, včetně možnosti, že více pacientů s CRLM podstoupí resekci s kurativním záměrem, domníváme se, že přínosy zdaleka převažují nad několika potenciálními vedlejšími účinky. efekty. Budou provedeny pouze dva PET a dva CT skeny s minimální radiací. Odebrané vzorky krve jsou součástí standardního postupu zpracování. Na základě účasti v této studii nebudou odebrány žádné další vzorky krve.

Dávka záření z PET/CT skenů Pacienti účastnící se této studie nejsou vystaveni většímu záření ze zobrazovacích metod než pacienti, kteří se nezúčastnili. Z nízkodávkovaných CT snímků dostává pacient dávku ozáření až 1 mSv. Pro FDGal je efektivní dávka záření 0,032 mSv/MBq, podání 100 MBq FDGal tak dává dávku 3,2 mSv. Celková dávka ozáření, kterou každý pacient obdrží ze dvou PET a dvou CT skenů, je přibližně 8,4 mSv, což se rovná trojnásobku průměrné roční základní dávky v Dánsku. To představuje odhadované riziko rozvoje rakoviny 1:10 000 v důsledku účasti ve studii. Tyto dávky je třeba vnímat v souvislosti s potenciálním přínosem pro pacienta z účasti ve studii, jak je uvedeno výše.

Intervence Potenciální rizika spojená s léčbou RFA jsou extrémně řídká a zahrnují krvácení, jaterní abscesy, jaterní infarkty a poranění žlučovodů. PVE je bezpečný postup, který má málo nežádoucích účinků a lze jej provádět ambulantně. Většina velkých sérií uvádí 0 % mortalitu související s výkonem. Mezi rizika patří krvácení, infekce a posunutí embolizačního materiálu. Zejména nejnovější je extrémně vzácné.

Další léčba pacienta Po výpočtu KGR a zvýšení FLR jsou pacienti přehodnoceni s ohledem na načasování parciální hepatektomie druhého stupně. U některých pacientů, zejména v rameni s PVE, se očekává, že budou potřebovat další jaterní hypertrofii, než přistoupí k částečné hepatektomii. Další hypertrofie v období 1-3 týdnů a nové CT vyšetření může být nezbytné. U některých pacientů může být hypertrofie narušena nebo může chybět. Tito pacienti budou hodnoceni s ohledem na další možnosti léčby včetně záchranné ALPPS, která byla dříve používána u pacientů s poruchou hypertrofie po PVE. Frekvence resekcí v každém rameni bude uvedena jako sekundární cílový bod.

Časový harmonogram Tato studie bude zahájena 1. listopadu 2019. Celková délka studie se očekává 24 měsíců pro nábor subjektů a dalších šest měsíců pro analýzu dat. Vyšetřovatelé očekávají, že dokončí analýzu dat a představí naše zjištění během roku 2021. Projekt bude zahájen ve Fakultní nemocnici Aarhus, zatímco ostatní zúčastněná centra budou podle potřeby zapojena.

Publikace Budou publikovány a prezentovány na vědeckých setkáních pozitivní, negativní i neprůkazné výsledky. Výsledky budou prezentovány na mezinárodních vědeckých kongresech a řešitelé budou usilovat o publikace v impaktovaných časopisech se zaměřením na onkologii, radiologii a jaterní chirurgii. Studie bude registrována na www.clinicaltrials.gov.

Finanční aspekty Tato studie byla iniciována výzkumnými pracovníky a podporována několika dánskými nadacemi (Vissing Fonden [322 000 DKK (dánská koruna)], Knud & Edith Eriksens Mindefond [50 000 DKK], Læge Sofus Carl Emil Friis a Hustru Legat Olgy Doris Friis [148 000 DKK], Familien Erichsens Mindefond [98 000 DKK], Tømmerhandler Vilhelm Bangs Fond [98 000 DKK], Riisfort Fonden [198 000 DKK] a Neye Fonden [98 000 DKK]). Granty z těchto nadací jsou poskytovány hlavnímu řešiteli prof. Franku Viborgu Mortensenovi a jsou spravovány univerzitní nemocnicí Aarhus. Granty podporují provozní náklady spojené s projektem (CT/PET skeny, krevní vzorky, RFA jehly atd.). Výzkumníci účastnící se této studie jsou nezávislí na jakýchkoli finančních zájmech. Studijním předmětům nebude hrazen žádný poplatek. Platy vědeckých pracovníků jsou již financovány jejich příslušnými zaměstnavateli.

Etická hlediska Studie bude provedena v souladu s Helsinskou deklarací a po schválení místní etickou komisí. Projekt je registrován u Dánské agentury pro ochranu údajů v souladu se společným registračním systémem regionu Střední Dánsko. Před udělením těchto oprávnění nebude zahrnut žádný pacient. Se všemi informacemi týkajícími se pacientů bude nakládáno v souladu s vnitrostátními právními předpisy o informacích o osobních údajích. Studii zastřešuje Dánský úřad pro odškodnění pacientů.