Estudo ARAPS sobre regeneração acelerada do fígado (ARAPS)

A ressecção hepática com intenção curativa é o padrão-ouro para o tratamento de malignidades hepáticas, incluindo metástases de câncer colorretal (CRLM), mas a ressecção hepática só pode ser realizada se o volume remanescente do fígado futuro (FLR) for de pelo menos 25%. Infelizmente, muitos pacientes com câncer apresentam múltiplas lesões hepáticas no momento do diagnóstico, impossibilitando a ressecção radical devido a um FLR marginal, aumentando assim o risco de insuficiência hepática pós-hepatectomia e subsequente morte.

Várias técnicas foram projetadas para aumentar o tamanho do FLR, permitindo que mais pacientes sejam operados. Essas técnicas incluem embolização da veia porta (PVE), ligadura da veia porta (PVL), hepatectomia parcial em dois estágios e associação da partição hepática com PVL para hepatectomia em estágios (ALPPS). O procedimento ALPPS parece ser superior às outras técnicas para alcançar maior tamanho e crescimento acelerado do FLR. Especialmente a taxa de crescimento cinético (KGR) é superior ao que foi descrito anteriormente. A principal desvantagem do ALPPS é, no entanto, que o paciente é submetido a dois procedimentos abertos que estão associados a alta morbidade e mortalidade.

Em um estudo experimental anterior em ratos, os pesquisadores mostraram que o PVE combinado com a ablação por radiofrequência (RFA), doravante denominada Ablação por Radiofrequência Associada e Ligação da Veia Portal para Hepatectomia Estagiada (ARAPS), pode induzir o crescimento acelerado do FLR tão potente quanto o observado após ALPPS. Em humanos, o procedimento ARAPS pode (a primeira etapa), em contraste com o procedimento ALPPS de dois estágios, ser realizado por via percutânea, e os investigadores esperam que isso reduza a alta morbidade e mortalidade associadas ao ALPPS. No presente estudo, os pesquisadores desejam examinar o efeito do ARAPS em comparação com o PVE sozinho na regeneração hepática e na função do FLR.

Justificativa do estudo Para permitir que mais pacientes se submetam à cirurgia radical para CRLM, a implementação de novos métodos para melhorar a regeneração hepática é vital.

Objetivo No presente estudo, os investigadores testam a hipótese de que a abordagem ARAPS é superior ao PVE sozinho em alcançar o crescimento do FLR em pacientes com CRLM.

Hipótese de que os investigadores esperam ver um crescimento maior do FLR no braço ARAPS em comparação com o braço PVE uma semana após a intervenção.

Desenho do estudo O estudo é um estudo prospectivo randomizado iniciado pelo investigador. Qualquer paciente elegível para este estudo será oferecido inscrição. Os pacientes inscritos no estudo serão randomizados (1:1) para intervenção (ARAPS) ou controle (PVE) conforme

Recrutamento dos sujeitos do estudo Os potenciais sujeitos do estudo terão a opção de participar após a apresentação do estudo durante sua primeira visita ao ambulatório. A visita será realizada em uma sala de consulta, onde o cirurgião fornecerá informações verbais e escritas sobre o estudo antes da inscrição. Os pacientes podem ter um acompanhante para esta entrevista. Pelo menos 24 horas são dadas antes que um consentimento informado seja obtido. O consentimento do paciente pode ser retirado a qualquer momento, sendo que todos os dados recolhidos para o projeto, serão destruídos sem qualquer consequência para o seu posterior tratamento.

Plano de análise de dados Cálculos de energia O volume total do fígado é ~1500 mL. Assumindo que a FLR é de 20% do volume total do fígado, a FLR compreende 300 mL. Com base na literatura anterior, os investigadores esperam um crescimento no FLR de 10% (30 mL, KGR ≈ 4,3 ml/dia) no braço PVE e 50% (150 mL, KGR ≈ 21,4 ml/dia) no braço ARAPS. Em alfa=0,05, potência de 80% e desvio padrão de 200 mL, são necessários 12 pacientes em cada braço para mostrar uma diferença estatisticamente significativa entre as duas intervenções. Para poder lidar com o abandono potencial de até 20%, os investigadores pretendem incluir 15 pacientes em cada braço; 30 pacientes no total.

Métodos estatísticos A regeneração hepática será medida como o aumento do volume anatômico (CT) e funcional (PET) do fígado sete e treze dias após a intervenção (quantificado em mililitros). Além disso, o KGR será calculado como aumento de volume por dia (ml/dia). As diferenças nos dois braços serão expressas como médias ou medianas com desvios padrão associados ou intervalos interquartis (dependendo da distribuição dos dados). As diferenças entre os dois braços serão analisadas usando um teste t ou teste não paramétrico, quando apropriado. P<0,05 será considerado estatisticamente significativo.

Dados dos pacientes Os dados sobre idade, diagnóstico, comorbidades e material de imagem do tumor serão repassados ​​dos prontuários para avaliar se o paciente é elegível para inclusão no estudo. Informações sobre sexo, tamanho do tumor, histologia do tumor, número e tamanho das metástases, medicamentos, exposição ao tabaco/álcool e resultados de amostras de sangue serão obtidos dos registros médicos do paciente. Relatórios radiológicos, bioquímicos e patológicos também serão recuperados para uso nas análises estatísticas.

Procedimentos do estudo Intervenção Embolização da veia porta O procedimento padrão de atendimento, que seria oferecido aos pacientes independentemente deste estudo, é o PVE. O PVE será usado para redirecionar o fluxo portal para segmentos do FLR: O sistema venoso portal é avaliado através da parte do fígado com tumor (ou seja, a parte que será posteriormente removida). A veia porta é avaliada sob orientação por ultrassonografia, e um cateter é então avançado sob orientação fluoroscópica para posterior embolização. No caso de uma hepatectomia direita estendida planejada, os ramos portais para o segmento 4 devem ser embolizados seletivamente. Como plugues de material de embolização são preferidos.

Ablação por radiofrequência Sob orientação de ultrassonografia, uma agulha RFA de eletrodo único é colocada na parte do fígado que acabou de ser deportalizada. A agulha é colocada no parênquima normal, e em um período de dez minutos uma necrose de aprox. 3 cm é criado. Na literatura, as taxas de complicações após o tratamento com RFA são baixas, tornando-o um procedimento viável.

Ambos os tratamentos serão realizados sob anestesia geral. Os pacientes serão equipados com duas bandagens, que deverão usar até depois do segundo PET/CT, a fim de cegos para o tratamento recebido.

Varredura PET/CT A estimativa precisa do volume do fígado depende da segmentação precisa do fígado por imagens de TC multifásica de acordo com a classificação de Couinaud. Uma espessura de ≥ 1 mm será usada para garantir resultados precisos. O volume total do fígado, o volume da parte deportalizada do fígado e o volume do FLR serão estimados antes e após a intervenção. A tomografia por emissão de pósitrons (PET) com o análogo de galactose marcado radioativamente 2-[18F]fluoro-2-desoxi-D-galactose (FDGal) pode ser usada para quantificar a função metabólica hepática regional e de todo o fígado, bem como para medir o volume funcional do fígado . O método é validado, simples e com variação insignificante no dia a dia. O PET scan é realizado após jejum de 4 horas, mas o paciente pode beber água. Em Aarhus, o scanner é uma câmera Siemens Biograph TruePoint PET/CT de 64 fatias (Siemens AG, Erlangen, Alemanha). FDGal (100 MBq) é injetado por via intravenosa e uma tomografia computadorizada de baixa dose (50 mAs efetivos com CAREDose4D, 120 kV, pitch 0,8, espessura de corte 5 mm) é realizada para correção de atenuação dos dados de PET e co-registro anatômico. Uma varredura PET estática da concentração média de radioatividade do tecido é realizada de 10 a 20 minutos após a injeção do traçador (12). Os dados PET são corrigidos para decaimento radioativo de volta ao tempo de injeção e reconstruídos com modelagem de resolução (4 iterações, 21 subconjuntos e filtro gaussiano de 2 mm (18F-FDGal) ou 3 mm (18F-FDG)) e matriz de 336 x 336. O valor de captação padronizado (SUV; menos unidade) é calculado dividindo a concentração de radioatividade tecidual (kBq/mL tecido) pela razão entre a dose injetada (kBq) e o peso corporal (mL tecido, assumindo uma densidade média de tecido de 1 g/mL tecido ). São estimados os FDGal-SUVs de fígado total e hepático regional, bem como o volume funcional do fígado.

Benefícios, riscos e efeitos colaterais potenciais Benefícios potenciais Como o impacto potencial deste estudo é extenso, incluindo a possibilidade de mais pacientes com CRLM serem submetidos à ressecção com intenção curativa, é nossa opinião que os benefícios superam de longe os poucos efeitos colaterais potenciais efeitos. Apenas duas PET e duas tomografias computadorizadas com radiação mínima serão realizadas. As amostras de sangue coletadas fazem parte do procedimento padrão de trabalho. Nenhuma amostra de sangue adicional será coletada com base na participação neste estudo.

Dose de radiação de exames de PET/CT Os pacientes que participam do presente estudo não recebem mais radiação das modalidades de imagem do que os pacientes que não participam. A partir das tomografias de baixa dose, o paciente recebe uma dose de irradiação de até 1 mSv. Para FDGal, a dose efetiva de radiação é de 0,032 mSv/MBq, a administração de 100 MBq de FDGal dá, portanto, uma dose de 3,2 mSv. A dose total de irradiação que cada paciente recebe de duas PET e duas tomografias computadorizadas é de aproximadamente 8,4 mSv, o que equivale a três vezes a dose média anual de base na Dinamarca. Isso apresenta um risco estimado de 1:10.000 para o desenvolvimento de câncer devido à participação no estudo. Essas doses devem ser vistas em conexão com o benefício potencial para o paciente em participar do estudo, conforme mencionado acima.

Intervenções Os riscos potenciais relacionados ao tratamento com RFA são extremamente escassos e incluem sangramento, abscessos hepáticos, infartos hepáticos e lesões das vias biliares. A PVE é um procedimento seguro que causa poucos efeitos adversos e pode ser realizado em ambiente ambulatorial. A maioria das grandes séries relata 0% de mortalidade relacionada ao procedimento. Os riscos incluem sangramento, infecção e deslocamento do material de embolização. Especialmente o mais recente é extremamente raro.

Tratamento adicional do paciente Após o cálculo do KGR e aumento do FLR, os pacientes são reavaliados em relação ao momento da hepatectomia parcial de segundo estágio. Espera-se que alguns pacientes, especialmente no braço PVE, precisem de mais hipertrofia hepática antes de avançar para a hepatectomia parcial. Mais hipertrofia em um período de 1-3 semanas e uma nova avaliação por TC pode ser necessária. Em alguns pacientes, a hipertrofia pode estar prejudicada ou ausente. Esses pacientes serão avaliados em relação a outras opções de tratamento, incluindo ALPPS de resgate, que foram usados ​​anteriormente em pacientes com hipertrofia prejudicada após PVE. A taxa de ressecção em cada braço será relatada como um endpoint secundário.

Cronograma Este estudo terá início em 1º de novembro de 2019. Espera-se que a duração total do estudo seja de 24 meses para recrutamento de sujeitos e mais seis meses para análise de dados. Os investigadores esperam finalizar a análise dos dados e apresentar nossas descobertas em 2021. O projeto começará no Aarhus University Hospital, enquanto os outros centros participantes serão inscritos conforme apropriado.

Publicações Resultados positivos, negativos e inconclusivos serão publicados e apresentados em reuniões científicas. Os resultados serão apresentados em congressos científicos internacionais e os pesquisadores buscarão publicações em revistas de alto impacto com foco em oncologia, radiologia e cirurgia hepática. O estudo será registrado em www.clinicaltrials.gov.

Aspectos financeiros Este estudo foi iniciado por um investigador e apoiado por várias fundações dinamarquesas (Vissing Fonden [322.000 DKK (coroa dinamarquesa)], Knud & Edith Eriksens Mindefond [50.000 DKK], Læge Sofus Carl Emil Friis og Hustru Olga Doris Friis' Legat [148.000 DKK], Familien Erichsens Mindefond [98.000 DKK], Tømmerhandler Vilhelm Bangs Fond [98.000 DKK], Riisfort Fonden [198.000 DKK], e Neye Fonden [98.000 DKK]). As doações dessas fundações são concedidas ao pesquisador principal, Prof. Frank Viborg Mortensen, e são administradas pelo Aarhus University Hospital. Os subsídios suportam os custos operacionais relacionados ao projeto (tomografia computadorizada/PET, amostras de sangue, agulhas RFA, etc.). Os pesquisadores que participam deste estudo são independentes de quaisquer interesses financeiros. Nenhuma taxa será paga aos sujeitos do estudo. Os salários do pessoal científico já são financiados pelos respectivos empregadores.

Considerações éticas O estudo será conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque e após a aprovação do comitê de ética local. O projeto está registrado na Agência Dinamarquesa de Proteção de Dados de acordo com o sistema de registro comum da Região da Dinamarca Central. Nenhum paciente será incluído antes que essas permissões sejam concedidas. Todas as informações envolvendo pacientes serão tratadas de acordo com a legislação nacional sobre informações de dados pessoais. O estudo é coberto pela Autoridade Dinamarquesa de Compensação de Pacientes.