Badanie ARAPS dotyczące przyspieszonej regeneracji wątroby (ARAPS)

Resekcja wątroby z zamiarem wyleczenia jest złotym standardem w leczeniu nowotworów złośliwych wątroby, w tym przerzutów raka jelita grubego (CRLM), ale resekcję wątroby można wykonać tylko wtedy, gdy objętość resztek wątroby (FLR) w przyszłości będzie wynosić co najmniej 25%. Niestety, wielu pacjentów z rakiem ma liczne zmiany w wątrobie w momencie rozpoznania, co uniemożliwia radykalną resekcję z powodu marginalnego FLR, zwiększając w ten sposób ryzyko niewydolności wątroby po hepatektomii i późniejszej śmierci.

Zaprojektowano kilka technik w celu zwiększenia rozmiaru FLR, umożliwiając poddanie operacji większej liczbie pacjentów. Techniki te obejmują embolizację żyły wrotnej (PVE), podwiązanie żyły wrotnej (PVL), dwuetapową częściową hepatektomię oraz powiązanie przecięcia wątroby z PVL do etapowej hepatektomii (ALPPS). Procedura ALPPS wydaje się być lepsza od innych technik w celu uzyskania zwiększonego rozmiaru i przyspieszonego wzrostu FLR. Zwłaszcza kinetyczna szybkość wzrostu (KGR) jest lepsza niż wcześniej opisana. Główną wadą ALPPS jest jednak to, że pacjent jest poddawany dwóm procedurom otwartym, które wiążą się z dużą chorobowością i śmiertelnością.

W poprzednim badaniu eksperymentalnym na szczurach badacze wykazali, że PVE w połączeniu z ablacją częstotliwością radiową (RFA), zwaną dalej skojarzoną ablacją częstotliwością radiową i podwiązaniem żyły wrotnej do stopniowej hepatektomii (ARAPS), może indukować przyspieszony wzrost FLR tak silny, jak obserwowano po Alpach. U ludzi procedura ARAPS może (pierwszy etap), w przeciwieństwie do dwuetapowej procedury ALPPS, być wykonywana przezskórnie, a badacze spodziewają się, że zmniejszy to wysoką chorobowość i śmiertelność związaną z ALPPS. W niniejszym badaniu badacze chcą zbadać wpływ ARAPS w porównaniu z samym PVE na regenerację wątroby i funkcję FLR.

Uzasadnienie badania Aby umożliwić większej liczbie pacjentów poddanie się radykalnej operacji CRLM, niezbędne jest wdrożenie nowych metod usprawniających regenerację wątroby.

Cel W niniejszym badaniu badacze testują hipotezę, że podejście ARAPS przewyższa samą PVE w osiąganiu wzrostu FLR u pacjentów z CRLM.

Hipoteza, według której badacze spodziewają się większego wzrostu FLR w ramieniu ARAPS w porównaniu z ramieniem PVE tydzień po interwencji.

Projekt badania Badanie jest prospektywnym, randomizowanym badaniem zainicjowanym przez badacza. Każdemu pacjentowi kwalifikującemu się do tego badania zostanie zaproponowana rejestracja. Pacjenci włączeni do badania zostaną losowo przydzieleni (1:1) do grupy interwencji (ARAPS) lub grupy kontrolnej (PVE), zgodnie z

Rekrutacja osób do badania Potencjalni uczestnicy badania otrzymają możliwość udziału po przedstawieniu badania podczas pierwszej wizyty w przychodni. Wizyta odbędzie się w gabinecie konsultacyjnym, gdzie chirurg udzieli ustnych i pisemnych informacji dotyczących badania przed zapisem. Pacjenci mogą mieć osobę towarzyszącą podczas tego wywiadu. Uzyskanie świadomej zgody wymaga co najmniej 24 godzin. Zgoda pacjenta może zostać wycofana w dowolnym momencie, a wszystkie dane zebrane na potrzeby projektu zostaną zniszczone bez żadnych konsekwencji dla ich dalszego leczenia.

Plan analizy danych Obliczenia mocy Całkowita objętość wątroby wynosi ~1500 ml. Zakładając, że FLR stanowi 20% całkowitej objętości wątroby, FLR obejmuje 300 ml. Na podstawie wcześniejszej literatury badacze spodziewają się wzrostu FLR o 10% (30 ml, KGR ≈ 4,3 ml/dzień) w ramieniu PVE i 50% (150 ml, KGR ≈ 21,4 ml/dzień) w ramieniu ARAPS. Przy alfa=0,05, mocy 80% i odchyleniu standardowym 200 ml, potrzebnych jest 12 pacjentów w każdym ramieniu, aby wykazać statystycznie istotną różnicę między dwiema interwencjami. Aby móc poradzić sobie z potencjalnym przerwaniem badania do 20%, badacze zamierzają objąć po 15 pacjentów w każdym ramieniu; Łącznie 30 pacjentów.

Metody statystyczne Regeneracja wątroby będzie mierzona jako wzrost anatomicznej (CT) i czynnościowej (PET) objętości wątroby siedem i trzynaście dni po interwencji (ilościowo w mililitrach). Ponadto KGR zostanie obliczony jako przyrost objętości na dzień (ml/dzień). Różnice w obu ramionach zostaną wyrażone jako średnie lub mediany z towarzyszącymi odchyleniami standardowymi lub rozstępami międzykwartylowymi (w zależności od rozkładu danych). Różnice między dwoma ramionami zostaną przeanalizowane przy użyciu testu t lub testu nieparametrycznego, jeśli to właściwe. P<0,05 zostanie uznane za statystycznie istotne.

Dane dotyczące pacjentów Dane dotyczące wieku, diagnozy, chorób współistniejących oraz materiału do obrazowania guza zostaną przekazane z dokumentacji medycznej w celu oceny, czy pacjent kwalifikuje się do włączenia do badania. Informacje na temat płci, rozmiaru guza, histologii guza, liczby i rozmiaru przerzutów, leków, narażenia na tytoń/alkohol oraz wyniki próbek krwi zostaną pobrane z dokumentacji medycznej pacjenta. Raporty radiologiczne, biochemiczne i patologiczne będą również pobierane do wykorzystania w analizach statystycznych.

Procedury badawcze Interwencja Embolizacja żyły wrotnej Standardową procedurą, która byłaby oferowana pacjentom niezależnie od tego badania, jest PVE. PVE zostanie użyte do przekierowania przepływu wrotnego do segmentów FLR: Układ żyły wrotnej ocenia się przez część wątroby, w której znajduje się guz (tj. część, która ma zostać później usunięta). Żyłę wrotną ocenia się pod kontrolą ultrasonografii, a następnie wprowadza się cewnik pod kontrolą fluoroskopii w celu późniejszej embolizacji. W przypadku planowanej rozszerzonej prawostronnej hepatektomii odgałęzienia wrotne do segmentu 4 należy wybiórczo embolizować. Jako materiał do embolizacji preferowane są zatyczki.

Ablacja prądem o częstotliwości radiowej Pod kontrolą ultrasonografii jednoelektrodową igłę RFA wprowadza się w część wątroby, która właśnie uległa deportalizacji. Igłę umieszcza się w prawidłowym miąższu iw ciągu 10 minut następuje martwica o długości ok. powstaje 3 cm. W literaturze odsetek powikłań po leczeniu RFA jest niski, co czyni tę procedurę wykonalną.

Oba zabiegi będą wykonywane w znieczuleniu ogólnym. Pacjenci zostaną wyposażeni w dwa bandaże, które będą musieli nosić aż do drugiego badania PET/CT, aby zaślepić ich na otrzymane leczenie.

Skanowanie PET/CT Dokładne oszacowanie objętości wątroby opiera się na precyzyjnej segmentacji wątroby za pomocą wielofazowych obrazów CT zgodnie z klasyfikacją Couinauda. W celu zapewnienia dokładnych wyników zostaną użyte grubości ≥ 1 mm. Całkowita objętość wątroby, objętość zdeportowanej części wątroby oraz objętość FLR zostaną oszacowane przed i po interwencji. Pozytonowa tomografia emisyjna (PET) z radioaktywnie znakowanym analogiem galaktozy 2-[18F]fluoro-2-deoksy-D-galaktozą (FDGal) może być stosowana do ilościowego określania funkcji metabolicznych całej wątroby i regionalnych wątrobowych, jak również do pomiaru funkcjonalnej objętości wątroby . Metoda jest zwalidowana, prosta i z nieznaczną zmiennością z dnia na dzień. Badanie PET wykonuje się po 4 godzinach postu, ale pacjent może pić wodę. W Aarhus skanerem jest 64-rzędowa kamera Siemens Biograph TruePoint PET/CT (Siemens AG, Erlangen, Niemcy). FDGal (100 MBq) wstrzykuje się dożylnie i wykonuje się tomografię komputerową z niską dawką (50 efektywnych mAs z CAREDose4D, 120 kV, skok 0,8, grubość warstwy 5 mm) w celu korekty atenuacji danych PET i współrejestracji anatomicznej. Statyczny skan PET średniego stężenia radioaktywności tkankowej wykonuje się po 10-20 minutach od wstrzyknięcia znacznika (12). Dane PET są korygowane pod kątem rozpadu radioaktywnego z powrotem do czasu wstrzyknięcia i rekonstruowane za pomocą modelowania rozdzielczości (4 iteracje, 21 podzbiorów i filtr Gaussa 2 mm (18F-FDGal) lub 3 mm (18F-FDG)) i macierz 336 x 336. Standaryzowaną wartość wychwytu (SUV; bez jednostek) oblicza się, dzieląc stężenie radioaktywności tkankowej (kBq/ml tkanki) przez stosunek wstrzykniętej dawki (kBq) do masy ciała (ml tkanki, przy założeniu średniej gęstości tkanki 1 g/ml tkanki) ). Ocenia się FDGal-SUV całej wątroby i regionalne wątrobowe FDGal-SUV, jak również funkcjonalną objętość wątroby.

Potencjalne korzyści, ryzyko i działania niepożądane Potencjalne korzyści Ponieważ potencjalny wpływ tego badania jest rozległy, w tym możliwość poddania większej liczbie pacjentów z CRLM resekcji z zamiarem wyleczenia, uważamy, że korzyści znacznie przewyższają kilka potencjalnych skutków ubocznych efekty. Zostaną przeprowadzone tylko dwa badania PET i dwa tomografia komputerowa przy minimalnym napromieniowaniu. Pobieranie próbek krwi jest częścią standardowej procedury badawczej. Żadne dodatkowe próbki krwi nie będą pobierane na podstawie udziału w tym badaniu.

Dawka promieniowania ze skanów PET/CT Pacjenci biorący udział w niniejszym badaniu nie są poddawani większej dawce promieniowania z metod obrazowania niż pacjenci nieuczestniczący. Z niskodawkowych tomografii komputerowej pacjent otrzymuje dawkę promieniowania do 1 mSv. Dla FDGal efektywna dawka promieniowania wynosi 0,032 mSv/MBq, podanie 100 MBq FDGal daje zatem dawkę 3,2 mSv. Całkowita dawka promieniowania, jaką otrzymuje każdy pacjent z dwóch badań PET i dwóch tomografii komputerowej, wynosi około 8,4 mSv, co odpowiada trzykrotności średniej rocznej dawki podstawowej w Danii. Daje to szacunkowe ryzyko rozwoju nowotworu 1:10 000 w związku z udziałem w badaniu. Dawki te należy postrzegać w powiązaniu z potencjalną korzyścią dla pacjenta wynikającą z udziału w badaniu, jak wspomniano powyżej.

Interwencje Potencjalne zagrożenia związane z leczeniem RFA są niezwykle rzadkie i obejmują krwawienia, ropnie wątroby, zawały wątroby i urazy dróg żółciowych. PVE to bezpieczna procedura, która powoduje niewiele działań niepożądanych i może być wykonywana w warunkach ambulatoryjnych. Większość dużych serii podaje 0% śmiertelności związanej z zabiegiem. Zagrożenia obejmują krwawienie, infekcję i przemieszczenie materiału embolizującego. Zwłaszcza najnowszy jest niezwykle rzadki.

Dalsze leczenie pacjenta Po obliczeniu KGR i zwiększeniu FLR pacjenci są ponownie oceniani pod kątem czasu wykonania II etapu częściowej hepatektomii. Oczekuje się, że niektórzy pacjenci, zwłaszcza w grupie PVE, będą potrzebować dalszego przerostu wątroby przed przejściem do częściowej hepatektomii. Może być konieczny dalszy przerost w okresie 1-3 tygodni i ponowna ocena TK. U niektórych pacjentów przerost może być osłabiony lub nieobecny. Pacjenci ci zostaną poddani ocenie pod kątem innych opcji leczenia, w tym ratującego ALPPS, które były wcześniej stosowane u pacjentów z upośledzoną hipertrofią po PVE. Częstość resekcji w każdym ramieniu zostanie zgłoszona jako drugorzędowy punkt końcowy.

Harmonogram Studium rozpocznie się 1 listopada 2019 r. Oczekuje się, że całkowity czas trwania badania wyniesie 24 miesiące na rekrutację uczestników i dodatkowe sześć miesięcy na analizę danych. Badacze spodziewają się sfinalizować analizę danych i przedstawić nasze ustalenia w 2021 roku. Projekt rozpocznie się w Szpitalu Uniwersyteckim w Aarhus, a pozostałe uczestniczące ośrodki zostaną w miarę potrzeb włączone do projektu.

Publikacje Wyniki pozytywne, negatywne i niejednoznaczne będą publikowane i prezentowane na spotkaniach naukowych. Wyniki zostaną zaprezentowane na międzynarodowych kongresach naukowych, a badacze będą dążyć do publikacji w czasopismach o dużym wpływie, ze szczególnym uwzględnieniem onkologii, radiologii i chirurgii wątroby. Badanie zostanie zarejestrowane na stronie www.clinicaltrials.gov.

Aspekty finansowe Niniejsze badanie zostało zainicjowane przez badaczy i wspierane przez kilka duńskich fundacji (Vissing Fonden [322 000 DKK (koron duńskich)], Knud & Edith Eriksens Mindefond [50.000 DKK], Læge Sofus Carl Emil Friis og Hustru Olga Doris Friis' Legat [148.000 DKK], Familien Erichsens Mindefond [98.000 DKK], Tømmerhandler Vilhelm Bangs Fond [98.000 DKK], Riisfort Fonden [198.000 DKK] i Neye Fonden [98.000 DKK]). Granty z tych fundacji są przyznawane głównemu badaczowi prof. Frankowi Viborgowi Mortensenowi i są administrowane przez Szpital Uniwersytecki w Aarhus. Dotacje pokrywają bieżące koszty związane z projektem (tomografia komputerowa/PET, próbki krwi, igły RFA itp.). Naukowcy biorący udział w tym badaniu są niezależni od jakichkolwiek interesów finansowych. Przedmiotom studiów nie przysługuje żadna opłata. Wynagrodzenia kadry naukowej są już finansowane przez ich pracodawców.

Względy etyczne Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską i po zatwierdzeniu przez lokalną komisję etyczną. Projekt jest zarejestrowany w Duńskiej Agencji Ochrony Danych zgodnie ze wspólnym systemem rejestracji Regionu Danii Środkowej. Żaden pacjent nie zostanie uwzględniony przed przyznaniem tych uprawnień. Wszystkie informacje dotyczące pacjentów będą przetwarzane zgodnie z krajowymi przepisami dotyczącymi danych osobowych. Badanie jest finansowane przez Duński Urząd ds. Odszkodowań dla Pacjentów.