ARAPS-studie over versnelde leverregeneratie (ARAPS)

Leverresectie met curatieve intentie is de gouden standaard voor de behandeling van levermaligniteiten, waaronder metastasen van colorectale kanker (CRLM), maar leverresectie kan alleen worden uitgevoerd als het toekomstige leverrestantvolume (FLR) ten minste 25 % bedraagt. Helaas hebben veel kankerpatiënten meerdere leverlaesies op het moment van diagnose, waardoor radicale resectie onmogelijk wordt vanwege een marginale FLR, waardoor het risico op posthepatectomie leverfalen en daaropvolgende dood toeneemt.

Er zijn verschillende technieken ontworpen om de grootte van de FLR te vergroten, waardoor meer patiënten een operatie kunnen ondergaan. Deze technieken omvatten embolisatie van de poortader (PVE), ligatie van de poortader (PVL), gedeeltelijke hepatectomie in twee fasen en de bijbehorende leverpartitie met PVL voor gefaseerde hepatectomie (ALPPS). De ALPPS-procedure lijkt superieur te zijn aan de andere technieken voor het bereiken van een grotere omvang en versnelde groei van de FLR. Vooral de kinetische groeisnelheid (KGR) is superieur aan wat eerder is beschreven. Het grote nadeel van ALPPS is echter dat de patiënt wordt onderworpen aan twee open procedures die gepaard gaan met hoge morbiditeit en mortaliteit.

In een eerder experimenteel onderzoek bij ratten hebben de onderzoekers aangetoond dat PVE in combinatie met radiofrequente ablatie (RFA), hierna Associated Radiofrequency Ablation en Portal Vein Ligation for Staged Hepatectomy (ARAPS) genoemd, een versnelde groei van de FLR kan induceren, net zo krachtig als de waargenomen na ALPS. Bij mensen kan de ARAPS-procedure (de eerste stap), in tegenstelling tot de tweetraps ALPPS-procedure, percutaan worden uitgevoerd, en de onderzoekers verwachten dat dit de hoge morbiditeit en mortaliteit geassocieerd met de ALPPS zal verminderen. In de huidige studie willen de onderzoekers het effect van ARAPS onderzoeken in vergelijking met PVE alleen op leverregeneratie en functie van de FLR.

Onderzoeksredenering Om meer patiënten in staat te stellen een radicale operatie voor CRLM te ondergaan, is de implementatie van nieuwe methoden om leverregeneratie te verbeteren van vitaal belang.

Doel In de huidige studie testen de onderzoekers de hypothese dat de ARAPS-benadering superieur is aan PVE alleen bij het bereiken van groei van de FLR bij patiënten met CRLM.

Hypothese De onderzoekers verwachten een week na de interventie een hogere groei van de FLR in de ARAPS-arm vergeleken met de PVE-arm.

Onderzoeksopzet Het onderzoek is een door de onderzoeker geïnitieerd prospectief, gerandomiseerd onderzoek. Elke patiënt die in aanmerking komt voor deze studie zal inschrijving aangeboden krijgen. Patiënten die deelnemen aan de studie worden gerandomiseerd (1:1) naar ofwel de interventie (ARAPS) ofwel de controlegroep (PVE) als

Werving van proefpersonen Potentiële proefpersonen krijgen de mogelijkheid om deel te nemen nadat de studie is gepresenteerd tijdens hun eerste bezoek aan de polikliniek. Het bezoek vindt plaats in een spreekkamer, waar de chirurg voorafgaand aan de inschrijving mondelinge en schriftelijke informatie geeft over het onderzoek. Patiënten krijgen een begeleider voor dit interview. Er wordt ten minste 24 uur gegeven voordat een geïnformeerde toestemming wordt verkregen. De toestemming van de patiënt kan op elk moment worden ingetrokken en alle gegevens die voor het project zijn verzameld, worden vernietigd zonder gevolgen voor hun verdere behandeling.

Gegevensanalyseplan Vermogensberekeningen Het totale levervolume is ~1500 ml. Ervan uitgaande dat FLR 20% van het totale levervolume is, omvat FLR 300 ml. Op basis van eerdere literatuur verwachten de onderzoekers een groei van de FLR van 10 % (30 ml, KGR ≈ 4,3 ml/dag) in de PVE-arm en 50 % (150 ml, KGR ≈ 21,4 ml/dag) in de ARAPS-arm. Bij alfa=0,05, vermogen 80% en een standaarddeviatie van 200 ml zijn 12 patiënten in elke arm nodig om een ​​statistisch significant verschil tussen de twee interventies aan te tonen. Om mogelijke uitval tot 20% te kunnen opvangen, streven de onderzoekers naar 15 patiënten in elke arm; In totaal 30 patiënten.

Statistische methoden Leverregeneratie zal worden gemeten als de toename van het anatomische (CT) en functionele (PET) levervolume zeven en dertien dagen na de interventie (gekwantificeerd in milliliter). Verder wordt de KGR berekend als volumetoename per dag (ml/dag). Verschillen in de twee armen worden uitgedrukt als gemiddelden of medianen met bijbehorende standaarddeviaties of interkwartielafstanden (afhankelijk van de verdeling van de gegevens). Verschillen tussen de twee armen zullen worden geanalyseerd met behulp van een t-test of niet-parametrische test, indien van toepassing. P<0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.

Gegevens over patiënten Gegevens over leeftijd, diagnose, comorbiditeit en beeldvormingsmateriaal voor tumoren zullen worden doorgegeven vanuit de medische dossiers om te beoordelen of de patiënt in aanmerking komt voor opname in het onderzoek. Informatie over geslacht, tumorgrootte, tumorhistologie, aantal en grootte van metastasen, medicijnen, blootstelling aan tabak/alcohol en resultaten van bloedmonsters worden opgehaald uit de medische dossiers van de patiënt. Radiologische, biochemische en pathologische rapporten zullen ook worden opgehaald voor gebruik in de statistische analyses.

Studieprocedures Interventie Poortaderembolisatie De standaardbehandelingsprocedure die ongeacht dit onderzoek aan de patiënten zou worden aangeboden, is PVE. PVE zal worden gebruikt om de portale stroom om te leiden naar segmenten van de FLR: het portale veneuze systeem wordt beoordeeld via het tumordragende deel van de lever (d.w.z. het deel dat later zal worden verwijderd). De poortader wordt beoordeeld onder geleide van echografie en vervolgens wordt een katheter onder fluoroscopische begeleiding voortbewogen voor daaropvolgende embolisatie. In het geval van een geplande verlengde hepatectomie rechts, moet de portale vertakking naar segment 4 selectief worden geëmboliseerd. Als embolisatiemateriaal hebben pluggen de voorkeur.

Radiofrequente ablatie Onder begeleiding van echografie wordt een RFA-naald met één elektrode in het net gedeporteerde deel van de lever geplaatst. De naald wordt in normaal parenchym geplaatst en binnen een tijdsbestek van tien minuten vindt necrose plaats van ca. Er ontstaat 3 cm. In de literatuur zijn de complicaties na RFA-behandeling laag, waardoor het een haalbare procedure is.

Beide behandelingen vinden plaats onder algehele narcose. Patiënten krijgen twee verbanden die ze moeten dragen tot na de tweede PET/CT-scan om ze blind te maken voor de ontvangen behandeling.

PET/CT-scanning Nauwkeurige schatting van het levervolume is afhankelijk van nauwkeurige segmentatie van de lever door meerfasige CT-beelden volgens de Couinaud-classificatie. Er wordt een dikte van ≥ 1 mm gebruikt om nauwkeurige resultaten te garanderen. Het totale levervolume, het volume van het gedeporteerde deel van de lever en het volume van de FLR worden voor en na de interventie geschat. Positronemissietomografie (PET) met de radioactief gelabelde galactose-analoog 2-[18F]fluor-2-deoxy-D-galactose (FDGal) kan worden gebruikt om de metabolische functie van de hele lever en de regionale lever te kwantificeren en om het functionele levervolume te meten . De methode is gevalideerd, eenvoudig en met onbeduidende variatie van dag tot dag. De PET-scan wordt uitgevoerd na 4 uur vasten, maar de patiënt mag water drinken. In Aarhus is de scanner een 64-slice Siemens Biograph TruePoint PET/CT-camera (Siemens AG, Erlangen, Duitsland). FDGal (100 MBq) wordt intraveneus geïnjecteerd en een lage dosis CT-scan (50 effectieve mAs met CAREDose4D, 120 kV, pitch 0,8, plakdikte 5 mm) wordt uitgevoerd voor verzwakkingscorrectie van de PET-gegevens en anatomische co-registratie. Een statische PET-scan van de gemiddelde weefselradioactiviteitsconcentratie wordt uitgevoerd vanaf 10-20 minuten na tracer-injectie (12). De PET-gegevens worden gecorrigeerd voor radioactief verval terug naar injectietijd en gereconstrueerd met resolutiemodellering (4 iteraties, 21 subsets en 2 mm (18F-FDGal) of 3 mm (18F-FDG) Gaussiaans filter) en 336 x 336 matrix. De gestandaardiseerde opnamewaarde (SUV; unit-less) wordt berekend door de weefselradioactiviteitsconcentratie (kBq/ml weefsel) te delen door de verhouding tussen de geïnjecteerde dosis (kBq) en het lichaamsgewicht (ml weefsel, uitgaande van een gemiddelde weefseldichtheid van 1 g/ml weefsel ). Hele lever en regionale hepatische FDGal-SUV's, evenals het functionele levervolume worden geschat.

Potentiële voordelen, risico's en bijwerkingen Potentiële voordelen Aangezien de potentiële impact van deze studie omvangrijk is, inclusief de mogelijkheid voor meer patiënten met CRLM om curatieve resectie te ondergaan, zijn wij van mening dat de voordelen ruimschoots opwegen tegen de weinige potentiële bijwerkingen. Effecten. Er worden slechts twee PET- en twee CT-scans met minimale straling uitgevoerd. Het afnemen van bloedmonsters maakt deel uit van de standaard opwerkprocedure. Op basis van deelname aan dit onderzoek worden geen extra bloedmonsters afgenomen.

Stralingsdosis van PET/CT-scans Patiënten die deelnemen aan de huidige studie worden niet doorstaan ​​aan meer straling van beeldvormingsmodaliteiten dan patiënten die niet deelnemen. Van de laaggedoseerde CT-scans krijgt de patiënt een bestralingsdosis van maximaal 1 mSv. Voor FDGal is de effectieve stralingsdosis 0,032 mSv/MBq, toediening van 100 MBq FDGal geeft dus een dosis van 3,2 mSv. De totale bestralingsdosis die elke patiënt ontvangt van twee PET- en twee CT-scans is ongeveer 8,4 mSv, wat gelijk is aan drie keer de gemiddelde jaarlijkse achtergronddosis in Denemarken. Dit geeft een geschat risico van 1:10.000 voor de ontwikkeling van kanker als gevolg van deelname aan de studie. Deze doses moeten worden gezien in samenhang met het potentiële voordeel voor de patiënt van deelname aan het onderzoek, zoals hierboven vermeld.

Interventies Potentiële risico's die verband houden met de RFA-behandeling zijn uiterst schaars en omvatten bloedingen, leverabcessen, leverinfarcten en verwondingen aan de galwegen. PVE is een veilige procedure die weinig bijwerkingen veroorzaakt en poliklinisch kan worden uitgevoerd. De meeste grote series rapporteren 0 % proceduregerelateerde mortaliteit. Risico's zijn onder meer bloeding, infectie en verplaatsing van het embolisatiemateriaal. Vooral de nieuwste is uiterst zeldzaam.

Verdere behandeling van de patiënt Na berekening van KGR en toename van FLR, worden patiënten opnieuw geëvalueerd met betrekking tot de timing van de partiële hepatectomie in de tweede fase. Van sommige patiënten, vooral in de PVE-arm, wordt verwacht dat ze verdere leverhypertrofie nodig hebben voordat ze overgaan tot de gedeeltelijke hepatectomie. Verdere hypertrofie in een periode van 1-3 weken en een nieuwe CT-evaluatie kan nodig zijn. Bij sommige patiënten kan de hypertrofie verminderd of afwezig zijn. Deze patiënten zullen worden geëvalueerd met betrekking tot andere behandelingsopties, waaronder salvage ALPPS, die eerder zijn gebruikt bij patiënten met verminderde hypertrofie na PVE. Het resectiepercentage in elke arm wordt gerapporteerd als een secundair eindpunt.

Tijdschema Deze studie start op 1 november 2019. De totale duur van de studie zal naar verwachting 24 maanden zijn voor de werving van proefpersonen en nog eens zes maanden voor data-analyse. De onderzoekers verwachten de data-analyse af te ronden en onze bevindingen in 2021 te presenteren. Het project begint in het Universitair Ziekenhuis van Aarhus, terwijl de andere deelnemende centra naar behoren zullen worden ingeschreven.

Publicaties Zowel positieve, negatieve als onduidelijke resultaten zullen worden gepubliceerd en gepresenteerd op wetenschappelijke bijeenkomsten. De resultaten zullen worden gepresenteerd op internationale wetenschappelijke congressen en de onderzoekers zullen streven naar publicaties in spraakmakende tijdschriften met focus op oncologie, radiologie en leverchirurgie. De studie zal worden geregistreerd op www.clinicaltrials.gov.

Financiële aspecten Deze studie is geïnitieerd door onderzoekers en wordt ondersteund door verschillende Deense stichtingen (Vissing Fonden [322.000 DKK (Deense Kronen)], Knud & Edith Eriksens Mindefond [50.000 DKK], Læge Sofus Carl Emil Friis en Hustru Olga Doris Friis' Legat [148.000 DKK], Familien Erichsens Mindefond [98.000 DKK], Tømmerhandler Vilhelm Bangs Fond [98.000 DKK], Riisfort Fonden [198.000 DKK] en Neye Fonden [98.000 DKK]). Subsidies van deze stichtingen worden gegeven aan de hoofdonderzoeker prof. Frank Viborg Mortensen en worden beheerd door het Universitair Ziekenhuis van Aarhus. De subsidies ondersteunen lopende kosten in verband met het project (CT/PET-scans, bloedmonsters, RFA-naalden, enz.). De onderzoekers die deelnemen aan dit onderzoek zijn onafhankelijk van eventuele financiële belangen. Er wordt geen vergoeding betaald aan de proefpersonen. De salarissen van het wetenschappelijk personeel worden reeds door hun respectieve werkgevers gefinancierd.

Ethische overwegingen Het onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki en na goedkeuring door de plaatselijke ethische commissie. Het project is geregistreerd bij het Deense bureau voor gegevensbescherming in overeenstemming met het gemeenschappelijke registratiesysteem van de regio Midden-Denemarken. Er wordt geen patiënt opgenomen voordat deze toestemmingen zijn verleend. Alle informatie waarbij patiënten betrokken zijn, wordt behandeld in overeenstemming met de nationale wetgeving inzake informatie over persoonsgegevens. De studie valt onder de Deense Patient Compensation Authority.