ARAPS-Studie zur beschleunigten Leberregeneration (ARAPS)

Die kurative Leberresektion ist der Goldstandard für die Behandlung von malignen Lebererkrankungen, einschließlich Metastasen von Darmkrebs (CRLM), aber eine Leberresektion kann nur durchgeführt werden, wenn das zukünftige Restlebervolumen (FLR) mindestens 25 % beträgt. Leider haben viele Krebspatienten zum Zeitpunkt der Diagnose mehrere Leberläsionen, was eine radikale Resektion aufgrund einer marginalen FLR unmöglich macht, wodurch das Risiko eines Leberversagens nach der Hepatektomie und des anschließenden Todes erhöht wird.

Es wurden mehrere Techniken entwickelt, um die Größe des FLR zu erhöhen, sodass mehr Patienten operiert werden können. Diese Techniken umfassen Pfortaderembolisation (PVE), Pfortaderligatur (PVL), zweistufige partielle Hepatektomie und die Assoziation der Leberpartition mit PVL für die stufenweise Hepatektomie (ALPPS). Das ALPPS-Verfahren scheint den anderen Techniken überlegen zu sein, um eine größere Größe und ein beschleunigtes Wachstum des FLR zu erreichen. Insbesondere die kinetische Wachstumsrate (KGR) ist dem zuvor Beschriebenen überlegen. Der große Nachteil von ALPPS ist jedoch, dass der Patient zwei offenen Eingriffen unterzogen wird, die mit einer hohen Morbidität und Mortalität verbunden sind.

In einer früheren experimentellen Studie an Ratten haben die Forscher gezeigt, dass PVE in Kombination mit Hochfrequenzablation (RFA), im Folgenden assoziierte Hochfrequenzablation und Pfortaderligatur für gestufte Hepatektomie (ARAPS) genannt, ein beschleunigtes Wachstum des FLR induzieren kann, das so stark ist wie das beobachtete nach ALPS. Beim Menschen kann das ARAPS-Verfahren (der erste Schritt) im Gegensatz zum zweizeitigen ALPPS-Verfahren perkutan durchgeführt werden, und die Forscher erwarten, dass dies die mit dem ALPPS verbundene hohe Morbidität und Mortalität reduziert. In der vorliegenden Studie wollen die Forscher die Wirkung von ARAPS im Vergleich zu PVE allein auf die Leberregeneration und die Funktion des FLR untersuchen.

Begründung der Studie Damit sich mehr Patienten einer radikalen Operation für CRLM unterziehen können, ist die Implementierung neuer Methoden zur Verbesserung der Leberregeneration von entscheidender Bedeutung.

Ziel In der vorliegenden Studie testen die Forscher die Hypothese, dass der ARAPS-Ansatz der PVE allein überlegen ist, um ein Wachstum der FLR bei Patienten mit CRLM zu erreichen.

Hypothese: Die Forscher erwarten ein höheres Wachstum der FLR im ARAPS-Arm im Vergleich zum PVE-Arm eine Woche nach der Intervention.

Studiendesign Die Studie ist eine Prüfarzt-initiierte, prospektive, randomisierte Studie. Jedem Patienten, der für diese Studie geeignet ist, wird die Aufnahme angeboten. Die in die Studie aufgenommenen Patienten werden randomisiert (1:1) entweder der Intervention (ARAPS) oder der Kontrolle (PVE) zugeordnet

Rekrutierung von Studienteilnehmern Potentielle Studienteilnehmer erhalten nach Vorstellung der Studie bei ihrem ersten Besuch in der Ambulanz die Möglichkeit zur Teilnahme. Der Besuch findet in einem Beratungsraum statt, wo der Chirurg vor der Aufnahme mündliche und schriftliche Informationen über die Studie bereitstellt. Für dieses Gespräch ist den Patienten eine Begleitperson gestattet. Mindestens 24 Stunden werden gegeben, bevor eine Einverständniserklärung eingeholt wird. Die Einwilligung des Patienten kann jederzeit widerrufen werden, und alle für das Projekt erhobenen Daten werden ohne Konsequenzen für die weitere Behandlung vernichtet.

Datenanalyseplan Leistungsberechnungen Das Gesamtlebervolumen beträgt ~1500 ml. Unter der Annahme, dass FLR 20 % des gesamten Lebervolumens beträgt, umfasst FLR 300 ml. Basierend auf der bisherigen Literatur erwarten die Prüfärzte einen Anstieg der FLR von 10 % (30 ml, KGR ≈ 4,3 ml/Tag) im PVE-Arm und 50 % (150 ml, KGR ≈ 21,4 ml/Tag) im ARAPS-Arm. Bei Alpha = 0,05, Power 80 % und einer Standardabweichung von 200 ml sind 12 Patienten in jedem Arm erforderlich, um einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden Interventionen zu zeigen. Um mit einem möglichen Abbruch von bis zu 20 % umgehen zu können, streben die Prüfärzte an, 15 Patienten in jeden Arm einzuschließen; Insgesamt 30 Patienten.

Statistische Methoden Die Leberregeneration wird als Zunahme des anatomischen (CT) und funktionellen (PET) Lebervolumens sieben und dreizehn Tage nach dem Eingriff gemessen (quantifiziert in Millilitern). Außerdem wird die KGR als Volumenzunahme pro Tag (ml/Tag) berechnet. Unterschiede in den beiden Armen werden als Mittelwerte oder Mediane mit zugehörigen Standardabweichungen oder Interquartilsbereichen (je nach Datenverteilung) ausgedrückt. Unterschiede zwischen den beiden Armen werden gegebenenfalls mit einem t-Test oder einem nichtparametrischen Test analysiert. P < 0,05 wird als statistisch signifikant angesehen.

Patientendaten Daten zu Alter, Diagnose, Komorbidität und Tumorbildmaterial werden aus den Krankenakten weitergegeben, um zu beurteilen, ob der Patient in die Studie aufgenommen werden kann. Informationen zu Geschlecht, Tumorgröße, Tumorhistologie, Anzahl und Größe der Metastasen, Medikamente, Tabak-/Alkoholexposition und Blutprobenergebnisse werden aus den Krankenakten des Patienten abgerufen. Radiologische, biochemische und pathologische Berichte werden ebenfalls zur Verwendung in den statistischen Analysen abgerufen.

Studienverfahren Intervention Portalvenenembolisation Das Standardbehandlungsverfahren, das den Patienten unabhängig von dieser Studie angeboten würde, ist PVE. PVE wird verwendet, um den Portalfluss zu Segmenten des FLR umzuleiten: Das Portalvenensystem wird durch den tumortragenden Teil der Leber (d. h. den Teil, der später entfernt wird) beurteilt. Die Pfortader wird unter Ultraschallkontrolle beurteilt, und dann wird ein Katheter unter fluoroskopischer Kontrolle für die anschließende Embolisation vorgeschoben. Bei einer geplanten erweiterten rechten Hepatektomie sollten die Portaläste zu Segment 4 selektiv embolisiert werden. Als Embolisationsmaterial werden Stopfen bevorzugt.

Radiofrequenzablation Unter Ultraschallkontrolle wird eine Einzelelektroden-RFA-Nadel in den gerade deportierten Teil der Leber platziert. Die Nadel wird in normales Parenchym gesetzt und innerhalb von zehn Minuten eine Nekrose von ca. 3 cm entstehen. In der Literatur sind die Komplikationsraten nach der RFA-Behandlung niedrig, was sie zu einem praktikablen Verfahren macht.

Beide Behandlungen werden in Vollnarkose durchgeführt. Die Patienten werden mit zwei Verbänden ausgestattet, die sie bis nach dem zweiten PET/CT-Scan tragen müssen, um sie für die erhaltene Behandlung zu verblinden.

PET/CT-Scannen Eine genaue Schätzung des Lebervolumens beruht auf einer präzisen Segmentierung der Leber durch Mehrphasen-CT-Bilder gemäß der Couinaud-Klassifikation. Eine Dicke von ≥ 1 mm wird verwendet, um genaue Ergebnisse zu gewährleisten. Das Gesamtlebervolumen, das Volumen des deportierten Teils der Leber und das Volumen des FLR werden vor und nach dem Eingriff geschätzt. Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) mit dem radioaktiv markierten Galactose-Analogon 2-[18F]Fluor-2-desoxy-D-galactose (FDGal) kann zur Quantifizierung der Gesamtleber- und regionalen Leberstoffwechselfunktion sowie zur Messung des funktionellen Lebervolumens eingesetzt werden . Die Methode ist validiert, einfach und mit unbedeutenden Schwankungen von Tag zu Tag. Der PET-Scan wird nach 4-stündigem Fasten durchgeführt, aber der Patient darf Wasser trinken. In Aarhus ist der Scanner eine Siemens Biograph TruePoint PET/CT-Kamera mit 64 Schichten (Siemens AG, Erlangen, Deutschland). FDGal (100 MBq) wird intravenös injiziert und ein Low-Dose-CT-Scan (50 effektive mAs mit CAREDose4D, 120 kV, Pitch 0,8, Schichtdicke 5 mm) zur Schwächungskorrektur der PET-Daten und zur anatomischen Co-Registrierung durchgeführt. Ein statischer PET-Scan der mittleren Radioaktivitätskonzentration im Gewebe wird 10-20 Minuten nach der Tracer-Injektion durchgeführt (12). Die PET-Daten werden für den radioaktiven Zerfall bis zur Injektionszeit korrigiert und mit Auflösungsmodellierung (4 Iterationen, 21 Teilmengen und 2 mm (18F-FDGal) oder 3 mm (18F-FDG) Gauß-Filter) und 336 x 336 Matrix rekonstruiert. Der standardisierte Aufnahmewert (SUV; ohne Einheit) wird berechnet, indem die Radioaktivitätskonzentration im Gewebe (kBq/ml Gewebe) durch das Verhältnis zwischen injizierter Dosis (kBq) und Körpergewicht (ml Gewebe) dividiert wird, wobei eine durchschnittliche Gewebedichte von 1 g/ml Gewebe angenommen wird ). Gesamtleber- und regionale hepatische FDGal-SUVs sowie das funktionelle Lebervolumen werden geschätzt.

Mögliche Vorteile, Risiken und Nebenwirkungen Mögliche Vorteile Da die potenziellen Auswirkungen dieser Studie umfassend sind, einschließlich der Möglichkeit, dass sich mehr Patienten mit CRLM einer Resektion in kurativer Absicht unterziehen, sind wir der Meinung, dass die Vorteile die wenigen potenziellen Seiten bei weitem überwiegen Auswirkungen. Es werden nur zwei PET- und zwei CT-Scans mit minimaler Strahlung durchgeführt. Die Entnahme von Blutproben ist Teil der Standardaufarbeitung. Aufgrund der Teilnahme an dieser Studie werden keine zusätzlichen Blutproben entnommen.

Strahlendosis von PET/CT-Scans Patienten, die an der vorliegenden Studie teilnehmen, werden nicht mehr Strahlung von bildgebenden Verfahren ausgesetzt als Patienten, die nicht teilnehmen. Aus den Niedrigdosis-CT-Aufnahmen erhält der Patient eine Bestrahlungsdosis von bis zu 1 mSv. Für FDGal beträgt die effektive Strahlendosis 0,032 mSv/MBq, die Gabe von 100 MBq FDGal ergibt somit eine Dosis von 3,2 mSv. Die Gesamtbestrahlungsdosis, die jeder Patient durch zwei PET- und zwei CT-Scans erhält, beträgt ungefähr 8,4 mSv, was dem Dreifachen der durchschnittlichen jährlichen Hintergrunddosis in Dänemark entspricht. Dies stellt ein geschätztes Risiko von 1:10.000 für die Krebsentstehung aufgrund der Teilnahme an der Studie dar. Diese Dosierungen sind im Zusammenhang mit dem potenziellen Nutzen einer Studienteilnahme für den Patienten, wie oben erwähnt, zu sehen.

Eingriffe Potenzielle Risiken im Zusammenhang mit der RFA-Behandlung sind äußerst gering und umfassen Blutungen, Leberabszesse, Leberinfarkte und Gallengangsverletzungen. PVE ist ein sicheres Verfahren, das wenige Nebenwirkungen verursacht und ambulant durchgeführt werden kann. Die meisten großen Serien berichten von 0 % verfahrensbedingter Sterblichkeit. Zu den Risiken gehören Blutungen, Infektionen und Verdrängungen des Embolisationsmaterials. Vor allem das Neueste ist extrem selten.

Weitere Behandlung des Patienten Nach Berechnung von KGR und Erhöhung des FLR werden die Patienten hinsichtlich des Zeitpunkts der zweiten Stufe der partiellen Hepatektomie neu bewertet. Einige Patienten, insbesondere im PVE-Arm, benötigen voraussichtlich eine weitere Leberhypertrophie, bevor sie zur partiellen Hepatektomie übergehen. Eine weitere Hypertrophie in einem Zeitraum von 1-3 Wochen und eine erneute CT-Untersuchung können erforderlich sein. Bei manchen Patienten kann die Hypertrophie beeinträchtigt sein oder fehlen. Diese Patienten werden im Hinblick auf andere Behandlungsoptionen, einschließlich Salvage ALPPS, bewertet, die zuvor bei Patienten mit eingeschränkter Hypertrophie nach PVE angewendet wurden. Die Resektionsrate in jedem Arm wird als sekundärer Endpunkt angegeben.

Zeitplan Diese Studie beginnt am 1. November 2019. Die Gesamtstudiendauer wird voraussichtlich 24 Monate für die Rekrutierung von Probanden und weitere sechs Monate für die Datenanalyse betragen. Die Ermittler erwarten, die Datenanalyse abzuschließen und unsere Ergebnisse im Laufe des Jahres 2021 vorzustellen. Das Projekt wird am Universitätskrankenhaus Aarhus beginnen, während die anderen teilnehmenden Zentren entsprechend eingeschrieben werden.

Veröffentlichungen Sowohl positive als auch negative und nicht schlüssige Ergebnisse werden veröffentlicht und auf wissenschaftlichen Tagungen präsentiert. Die Ergebnisse werden auf internationalen wissenschaftlichen Kongressen präsentiert, und die Forscher streben Veröffentlichungen in angesehenen Zeitschriften mit den Schwerpunkten Onkologie, Radiologie und Leberchirurgie an. Die Studie wird unter www.clinicaltrials.gov registriert.

Finanzielle Aspekte Diese Studie ist von Forschern initiiert und wird von mehreren dänischen Stiftungen unterstützt (Vissing Fonden [322.000 DKK (Dänische Kronen)], Knud & Edith Eriksens Mindefond [50.000 DKK], Læge Sofus Carl Emil Friis og Hustru Olga Doris Friis' Legat [148.000 DKK], Familien Erichsens Mindefond [98.000 DKK], Tømmerhandler Vilhelm Bangs Fond [98.000 DKK], Riisfort Fonden [198.000 DKK] und Neye Fonden [98.000 DKK]). Stipendien dieser Stiftungen gehen an den Hauptforscher Prof. Frank Viborg Mortensen und werden vom Universitätskrankenhaus Aarhus verwaltet. Die Zuschüsse unterstützen die laufenden Kosten im Zusammenhang mit dem Projekt (CT/PET-Scans, Blutproben, RFA-Nadeln usw.). Die an dieser Studie beteiligten Forscher sind unabhängig von finanziellen Interessen. An die Studienfächer werden keine Gebühren gezahlt. Die Gehälter der wissenschaftlichen Mitarbeiter werden bereits von ihren jeweiligen Arbeitgebern finanziert.

Ethische Erwägungen Die Studie wird gemäß der Deklaration von Helsinki und nach Genehmigung durch die lokale Ethikkommission durchgeführt. Das Projekt ist bei der dänischen Datenschutzbehörde gemäß dem gemeinsamen Registrierungssystem der Region Mitteljütland registriert. Kein Patient wird eingeschlossen, bevor diese Berechtigungen erteilt werden. Alle Informationen, die Patienten betreffen, werden gemäß den nationalen Gesetzen zu personenbezogenen Daten behandelt. Die Studie wird von der dänischen Patientenentschädigungsbehörde abgedeckt.