ARAPS-studie om akselerert leverregenerering (ARAPS)

Kurativ intent leverreseksjon er gullstandarden for behandling av levermaligniteter, inkludert metastaser fra kolorektal kreft (CRLM), men leverreseksjon kan bare utføres hvis fremtidig leverrestvolum (FLR) er minst 25 %. Dessverre har mange kreftpasienter flere leverlesjoner på diagnosetidspunktet, noe som gjør radikal reseksjon umulig på grunn av en marginal FLR, og øker dermed risikoen for posthepatektomi leversvikt og påfølgende død.

Flere teknikker er utviklet for å øke størrelsen på FLR, slik at flere pasienter kan gjennomgå kirurgi. Disse teknikkene inkluderer portalveneembolisering (PVE), portalveneligering (PVL), to-trinns delvis hepatektomi og assosierende leverpartisjon med PVL for trinnvis hepatektomi (ALPPS). ALPPS-prosedyren ser ut til å være overlegen de andre teknikkene for å oppnå økt størrelse og akselerert vekst av FLR. Spesielt den kinetiske veksthastigheten (KGR) er overlegen det som tidligere er beskrevet. Den største ulempen med ALPPS er imidlertid at pasienten utsettes for to åpne prosedyrer som er assosiert med høy sykelighet og dødelighet.

I en tidligere eksperimentell studie på rotter har etterforskerne vist at PVE kombinert med radiofrekvensablasjon (RFA), heretter kalt Associated Radiofrequency Ablation og Portal Vein Ligation for Stages Hepatectomy (ARAPS), kan indusere akselerert vekst av FLR så kraftig som det er sett. etter ALPS. Hos mennesker kan ARAPS-prosedyren (det første trinnet), i motsetning til to-trinns ALPPS-prosedyren, utføres perkutant, og etterforskerne forventer at dette vil redusere den høye sykeligheten og dødeligheten forbundet med ALPPS. I denne studien ønsker forskerne å undersøke effekten av ARAPS sammenlignet med PVE alene på leverregenerering og funksjon av FLR.

Studierasjonale For å la flere pasienter gjennomgå radikal kirurgi for CRLM, er implementering av nye metoder for å forbedre leverregenerering avgjørende.

Mål I denne studien tester forskerne hypotesen om at ARAPS-tilnærmingen er overlegen PVE alene for å oppnå vekst av FLR hos pasienter med CRLM.

Hypotese etterforskerne forventer å se høyere vekst av FLR i ARAPS-armen sammenlignet med PVE-armen en uke etter intervensjon.

Studiedesign Studien er en etterforsker-initiert prospektiv, randomisert studie. Alle pasienter som er kvalifisert for denne studien vil bli tilbudt påmelding. Pasienter som er registrert i studien vil bli randomisert (1:1) til enten intervensjon (ARAPS) eller kontroll (PVE) som

Rekruttering av studieemner Potensielle studieemner vil få mulighet til å delta etter at studien er presentert ved første besøk i poliklinikken. Besøket vil foregå i et konsultasjonsrom, hvor kirurgen vil gi muntlig og skriftlig informasjon om studiet før påmelding. Pasienter har lov til å være ledsager for dette intervjuet. Det gis minst 24 timer før et informert samtykke innhentes. Pasientsamtykke kan trekkes tilbake når som helst, og all data som samles inn for prosjektet, vil bli ødelagt uten at det får konsekvenser for den etterfølgende behandlingen.

Dataanalyseplan Effektberegninger Totalt levervolum er ~1500 mL. Forutsatt at FLR er 20 % av det totale levervolumet, omfatter FLR 300 ml. Basert på tidligere litteratur forventer etterforskerne en vekst i FLR på 10 % (30 ml, KGR ≈ 4,3 ml/dag) i PVE-armen og 50 % (150 mL, KGR ≈ 21,4 ml/dag) i ARAPS-armen. Ved alfa=0,05, kraft 80 %, og et standardavvik på 200 ml, trengs 12 pasienter i hver arm for å vise en statistisk signifikant forskjell mellom de to intervensjonene. For å kunne håndtere potensielt frafall på opptil 20 %, har etterforskerne som mål å inkludere 15 pasienter i hver arm; 30 pasienter totalt.

Statistiske metoder Leverregenerering vil bli målt som økningen i anatomisk (CT) og funksjonelt (PET) levervolum syv og tretten dager etter intervensjon (kvantifisert i milliliter). Videre vil KGR beregnes som volumøkning per dag (ml/dag). Forskjeller i de to armene vil bli uttrykt som gjennomsnitt eller medianer med tilhørende standardavvik eller interkvartile områder (avhengig av distribusjon av data). Forskjeller mellom de to armene vil bli analysert ved hjelp av en t-test eller ikke-parametrisk test der det er hensiktsmessig. P<0,05 vil bli vurdert som statistisk signifikant.

Data om pasienter Data om alder, diagnose, komorbiditet og svulstbildemateriale vil bli gitt videre fra journalen for å vurdere om pasienten er kvalifisert for inkludering i studien. Informasjon om kjønn, tumorstørrelse, tumorhistologi, antall og størrelse på metastaser, medisiner, tobakk/alkoholeksponering og blodprøveresultater vil bli hentet fra pasientens journal. Radiologiske, biokjemiske og patologiske rapporter vil også bli hentet inn for bruk i de statistiske analysene.

Studieprosedyrer Intervensjon Portalveneembolisering Standard-of-care prosedyren, som vil bli tilbudt pasientene uavhengig av denne studien, er PVE. PVE vil bli brukt til å omdirigere portalstrømmen til segmenter av FLR: Det portale venesystemet vurderes gjennom den tumorbærende delen av leveren (dvs. den delen som senere skal fjernes). Portvenen vurderes under veiledning ved ultralyd, og et kateter føres deretter frem under fluoroskopisk veiledning for påfølgende embolisering. I tilfelle av en planlagt utvidet høyre hepatektomi, bør portalgrenene til segment 4 emboliseres selektivt. Som emboliseringsmateriale foretrekkes plugger.

Radiofrekvensablasjon Under veiledning av ultrasonografi plasseres en enkeltelektrode RFA-nål i den delen av leveren som nettopp er deportalisert. Nålen settes i normalt parenkym, og innen en periode på ti minutter en nekrose på ca. 3 cm er laget. I litteraturen er komplikasjonsraten etter RFA-behandling lav, noe som gjør det til en gjennomførbar prosedyre.

Begge behandlingene vil bli utført i generell anestesi. Pasientene vil bli utstyrt med to bandasjer, som de må ha på seg til etter andre PET/CT-skanning for å blinde dem for behandlingen som er mottatt.

PET/CT-skanning Nøyaktig levervolumestimering er avhengig av presis segmentering av leveren ved flerfase-CT-bilder i henhold til Couinaud-klassifiseringen. En tykkelse på ≥ 1 mm vil bli brukt for å sikre nøyaktige resultater. Totalt levervolum, volum av den deportaliserte delen av leveren og volum av FLR vil bli estimert før og etter intervensjon. Positronemisjonstomografi (PET) med den radioaktivt merkede galaktoseanalogen 2-[18F]fluoro-2-deoksy-D-galaktose (FDGal) kan brukes til å kvantifisere hellever og regional levermetabolsk funksjon samt for å måle funksjonelt levervolum . Metoden er validert, enkel og med ubetydelig variasjon fra dag til dag. PET-skanningen utføres etter 4 timers faste, men pasienten får drikke vann. I Aarhus er skanneren et 64-slicer Siemens Biograph TruePoint PET/CT-kamera (Siemens AG, Erlangen, Tyskland). FDGal (100 MBq) injiseres intravenøst ​​og en lavdose CT-skanning (50 effektive mAs med CAREDose4D, 120 kV, pitch 0,8, skivetykkelse 5 mm) utføres for dempingskorreksjon av PET-dataene og anatomisk samregistrering. En statisk PET-skanning av gjennomsnittlig vevsradioaktivitetskonsentrasjon utføres fra 10-20 minutter etter sporinjeksjon (12). PET-dataene er korrigert for radioaktivt forfall tilbake til injeksjonstiden og rekonstruert med oppløsningsmodellering (4 iterasjoner, 21 delsett og 2 mm (18F-FDGal) eller 3 mm (18F-FDG) Gaussisk filter) og 336 x 336 matrise. Den standardiserte opptaksverdien (SUV; enhetsløs) beregnes ved å dele vevsradioaktivitetskonsentrasjon (kBq/mL vev) med forholdet mellom injisert dose (kBq) og kroppsvekt (mL vev, forutsatt en gjennomsnittlig vevstetthet på 1 g/mL vev) ). Hellever og regionale hepatiske FDGal-SUV-er samt det funksjonelle levervolumet er estimert.

Potensielle fordeler, risikoer og bivirkninger Potensielle fordeler Siden den potensielle effekten av denne studien er omfattende, inkludert muligheten for at flere pasienter med CRLM kan gjennomgå reseksjon med kurativ hensikt, er det vår oppfatning at fordelene langt oppveier de få potensielle sidene. effekter. Kun to PET- og to CT-skanninger med minimal stråling vil bli utført. Blodprøvene som tas er en del av standard opparbeidingsprosedyre. Det vil ikke bli tatt ytterligere blodprøver på grunnlag av deltakelse i denne studien.

Stråledose fra PET/CT-skanninger Pasienter som deltar i denne studien tåler ikke mer stråling fra avbildningsmodaliteter enn pasienter som ikke deltar. Fra lavdose-CT-skanningene får pasienten en bestrålingsdose på opptil 1 mSv. For FDGal er den effektive stråledosen 0,032 mSv/MBq, administrering av 100 MBq FDGal gir dermed en dose på 3,2 mSv. Den totale bestrålingsdosen som hver pasient mottar fra to PET- og to CT-skanninger er omtrent 8,4 mSv som tilsvarer tre ganger gjennomsnittlig årlig bakgrunnsdose i Danmark. Dette gir en estimert risiko på 1:10.000 for kreftutvikling på grunn av deltakelse i studien. Disse dosene bør ses i sammenheng med den potensielle fordelen for pasienten ved å delta i studien, som nevnt ovenfor.

Intervensjoner Potensielle risikoer knyttet til RFA-behandlingen er ekstremt sparsomme, og inkluderer blødninger, leverabscesser, leverinfarkter og gallegangskader. PVE er en sikker prosedyre som forårsaker få uønskede effekter og kan utføres i poliklinisk setting. De fleste store serier rapporterer 0 % prosedyrerelatert dødelighet. Risikoer inkluderer blødning, infeksjon og forskyvning av emboliseringsmaterialet. Spesielt det siste er ekstremt sjeldent.

Videre pasientbehandling Etter beregning av KGR og økning i FLR blir pasientene revurdert med hensyn til tidspunktet for andre trinns partiell hepatektomi. Noen pasienter, spesielt i PVE-armen, forventes å trenge ytterligere leverhypertrofi før de går videre til partiell hepatektomi. Ytterligere hypertrofi i løpet av 1-3 uker og en ny CT-evaluering kan være nødvendig. Hos noen pasienter kan hypertrofien være svekket eller fraværende. Disse pasientene vil bli evaluert med hensyn til andre behandlingsalternativer inkludert bergings-ALPPS, som tidligere har blitt brukt hos pasienter med nedsatt hypertrofi etter PVE. Reseksjonsfrekvensen i hver arm vil bli rapportert som et sekundært endepunkt.

Tidsplan Denne studien vil starte 1. november 2019. Total studietid forventes å være 24 måneder for rekruttering av fag, og ytterligere seks måneder for dataanalyse. Etterforskerne forventer å fullføre dataanalysen og presentere funnene våre i løpet av 2021. Prosjektet vil begynne ved Aarhus Universitetssykehus, mens de andre deltakende sentrene vil bli registrert etter behov.

Publikasjoner Både positive, negative og inkonklusive resultater vil bli publisert og presentert på vitenskapelige møter. Resultatene vil bli presentert på internasjonale vitenskapelige kongresser, og etterforskerne vil sikte på publikasjoner i tidsskrifter med høy effekt med fokus på onkologi, radiologi og leverkirurgi. Studien vil bli registrert på www.clinicaltrials.gov.

Økonomiske aspekter Denne studien er etterforskerinitiert og støttet av flere danske stiftelser (Vissing Fonden [322.000) DKK (Danske kroner)], Knud & Edith Eriksens Mindefond [50.000 DKK], Læge Sofus Carl Emil Friis og Hustru Olga Doris Friis' Legat [148.000 DKK], Familien Erichsens Mindefond [98.000 DKK], Tømmerhandler Vilhelm Bangs Fond [98.000 DKK], Riisfort Fonden [198.000 DKK], og Neye Fonden [98.000 DKK]). Tilskudd fra disse stiftelsene gis til hovedetterforsker prof. Frank Viborg Mortensen, og administreres av Aarhus Universitetssykehus. Tilskuddene støtter løpende kostnader knyttet til prosjektet (CT/PET-skanning, blodprøver, RFA-nåler, etc). Forskerne som deltar i denne studien er uavhengige av økonomiske interesser. Det betales ikke gebyr til studiefagene. Lønn til de vitenskapelige ansatte er allerede finansiert av deres respektive arbeidsgivere.

Etiske hensyn Studien vil bli utført i henhold til Helsinki-erklæringen, og etter godkjenning av den lokale etiske komiteen. Prosjektet er registrert hos Datatilsynet i henhold til Region Midtjyllands felles registreringssystem. Ingen pasienter vil bli inkludert før disse tillatelsene er gitt. All informasjon som involverer pasienter vil bli håndtert i henhold til nasjonal lovgivning om personopplysninger. Studien dekkes av det danske pasienterstatningstilsynet.