加速された肝再生に関するARAPS研究 (ARAPS)

治癒目的の肝切除は、結腸直腸癌 (CRLM) からの転移を含む肝悪性腫瘍の治療のゴールド スタンダードですが、肝切除は、将来の肝残 (FLR) 量が少なくとも 25% である場合にのみ実行できます。 残念なことに、多くのがん患者は診断時に複数の肝病変を有し、限界 FLR のために根治的切除を不可能にし、それによって肝切除後の肝不全およびその後の死亡のリスクを増加させます。

FLR のサイズを大きくするためにいくつかの技術が設計されており、より多くの患者が手術を受けることができます。 これらの技術には、門脈塞栓術 (PVE)、門脈結紮術 (PVL)、2 段階肝部分切除術、段階的肝切除術 (ALPPS) のための PVL を伴う肝臓区画の関連付けが含まれます。 ALPPS 手順は、FLR のサイズの増加と成長の加速を達成するための他の手法よりも優れているようです。 特に動的成長率 (KGR) は、以前に説明されているものよりも優れています。 ALPPS の主な欠点は、しかし、患者が高い罹患率と死亡率に関連付けられている 2 つのオープン プロシージャを受けることです。

ラットを対象とした以前の実験的研究で、研究者らは、PVE とラジオ波焼灼術 (RFA) を組み合わせたもの (以下、段階的肝切除術 (ARAPS) のための関連高周波焼灼術および門脈結紮術と呼ぶ) が、見られるほど強力な FLR の加速された成長を誘発できることを示しました。 ALPPSの後。 人間では、ARAPS 手順 (最初のステップ) は、2 段階の ALPPS 手順とは対照的に、経皮的に実行でき、研究者はこれが ALPPS に関連する高い罹患率と死亡率を低下させると期待しています。 本研究では、研究者は、肝臓の再生と FLR の機能に対する PVE 単独と比較した ARAPS の効果を調べたいと考えています。

研究の根拠 より多くの患者が CRLM の根治手術を受けられるようにするためには、肝臓の再生を促進する新しい方法の実装が不可欠です。

目的 本研究では、研究者らは、CRLM 患者の FLR の成長を達成する上で、ARAPS アプローチが PVE 単独よりも優れているという仮説を検証します。

研究者らは、介入後 1 週間で、PVE 群と比較して ARAPS 群の FLR がより高い成長を示すと予想しています。

研究デザイン この研究は、研究者主導の前向き無作為化研究です。 この研究に適格な患者には、登録が提供されます。 研究に登録された患者は、介入 (ARAPS) または対照 (PVE) のいずれかに無作為化 (1:1) されます。

研究対象者の募集 潜在的な研究対象者は、外来診療所への最初の訪問時に研究が提示された後、参加するオプションが与えられます。 訪問は診察室で行われ、外科医は登録前に研究に関する口頭および書面による情報を提供します。 患者は、この面接の付き添いを許可されています。 インフォームド コンセントが得られるまでに、少なくとも 24 時間かかります。 患者の同意はいつでも取り消すことができ、プロジェクトのために収集されたすべてのデータは、その後の治療に影響を与えることなく破棄されます。

データ分析計画 パワー計算 総肝臓容積は ~1500 mL です。 FLR が総肝臓容積の 20% であると仮定すると、FLR は 300 mL を構成します。 以前の文献に基づいて、研究者は、PVE アームで 10% (30 mL、KGR ≈ 4.3 ml/日)、ARAPS アームで 50% (150 mL、KGR ≈ 21.4 ml/日) の FLR の増加を予想しています。 alpha=0.05、検出力 80 %、標準偏差 200 mL で、2 つの介入の間に統計的に有意な差を示すには、各アームに 12 人の患者が必要です。 最大 20% の潜在的なドロップアウトに対処できるようにするために、研究者は各アームに 15 人の患者を含めることを目指しています。合計30人の患者。

統計的方法 肝臓の再生は、介入の 7 日後および 13 日後の解剖学的 (CT) および機能的 (PET) 肝臓容積の増加として測定されます (ミリリットル単位で定量化)。 さらに、KGR は 1 日あたりの体積増加 (ml/日) として計算されます。 2 つの腕の違いは、関連する標準偏差または四分位範囲 (データの分布に応じて) を持つ平均値または中央値として表されます。 2 つの腕の違いは、必要に応じて t 検定またはノンパラメトリック検定を使用して分析されます。 P < 0.05 は、統計的に有意と見なされます。

患者に関するデータ 年齢、診断、併存疾患、および腫瘍画像材料に関するデータは、患者が研究に含める資格があるかどうかを評価するために、医療記録から渡されます。 性別、腫瘍の大きさ、腫瘍の組織学、転移の数と大きさ、投薬、タバコ/アルコールへの曝露、および血液サンプルの結果に関する情報は、患者の医療記録から取得されます。 統計分析に使用するために、放射線学的、生化学的、および病理学的レポートも取得されます。

研究手順 介入 門脈塞栓術 この研究に関係なく患者に提供される標準治療手順は PVE です。 PVE は、門脈の流れを FLR のセグメントにリダイレクトするために使用されます。門脈系は、肝臓の担癌部分 (すなわち、後で除去される部分) を通して評価されます。 門脈は、超音波検査によるガイダンスの下で評価され、カテーテルはその後の塞栓形成のために蛍光透視下で進められます。 計画された拡張右肝切除の場合、セグメント 4 への門脈分岐を選択的に塞栓する必要があります。 塞栓材料としてプラグが好ましい。

高周波アブレーション 超音波検査のガイドの下で、単極の RFA 針が、門脈を失ったばかりの肝臓の部分に配置されます。 針は正常な実質に置かれ、10分以内に約10の壊死が起こります。 3cmが作成されます。 文献では、RFA 治療後の合併症率は低く、実行可能な手順になっています。

どちらの治療も全身麻酔で行います。 患者には 2 枚の包帯が装着され、2 回目の PET/CT スキャンが終わるまで着用して、受けた治療が見えないようにする必要があります。

PET/CT スキャン 正確な肝臓体積の推定は、Couinaud 分類によるマルチフェーズ CT 画像による肝臓の正確なセグメンテーションに依存しています。 正確な結果を得るために、1 mm 以上の厚さが使用されます。 総肝臓容積、肝臓の脱門部分の容積、および FLR の容積は、介入の前後で推定されます。 放射性標識ガラクトース類似体 2-[18F]フルオロ-2-デオキシ-D-ガラクトース (FDGal) を用いた陽電子放出断層撮影法 (PET) は、肝臓全体および局所的な肝臓の代謝機能を定量化し、機能的な肝臓容積を測定するために使用できます。 . この方法は検証済みで、シンプルで、日々の変動はわずかです。 PET スキャンは 4 時間の絶食後に行われますが、患者は水を飲むことができます。 オーフスでは、スキャナーは 64 スライスの Siemens Biograph TruePoint PET/CT カメラ (Siemens AG、エアランゲン、ドイツ) です。 FDGal (100 MBq) が静脈内に注入され、低線量 CT スキャン (CAREDose4D で 50 有効 mA、120 kV、ピッチ 0.8、スライス厚 5 mm) が実行され、PET データの減衰補正と解剖学的位置合わせが行われます。 平均組織放射能濃度の静的 PET スキャンは、トレーサー注射の 10 ～ 20 分後に行われます (12)。 PET データは放射性崩壊を注入時間まで補正し、解像度モデリング (4 回の反復、21 サブセット、2 mm (18F-FDGal) または 3 mm (18F-FDG) ガウス フィルター) および 336 x 336 マトリックスで再構築されます。 標準化された取り込み値 (SUV; 単位なし) は、組織放射能濃度 (kBq/mL 組織) を注射用量 (kBq) と体重 (mL 組織、平均組織密度を 1 g/mL 組織と仮定) の比で割って計算されます。 ）。 肝臓全体および局所肝臓 FDGal-SUV、ならびに機能的肝臓体積が推定されます。

潜在的な利益、リスク、および副作用 潜在的な利益 この研究の潜在的な影響は広範囲に及ぶため、より多くの CRLM 患者が治癒目的の切除を受ける可能性が含まれているため、利益はわずかな潜在的な側面をはるかに上回っていると私たちは考えています。効果。 最小限の放射線で 2 回の PET スキャンと 2 回の CT スキャンのみが実施されます。 採取された血液サンプルは、標準的な精密検査手順の一部です。 この研究への参加に基づいて追加の血液サンプルが採取されることはありません。

PET/CT スキャンからの放射線量 本研究に参加している患者は、参加していない患者よりも画像診断法からの放射線を多く受けていません。 低線量 CT スキャンから、患者は最大 1 mSv の放射線量を受けます。 FDGal の実効放射線量は 0.032 mSv/MBq であり、100 MBq の FDGal を投与すると 3.2 mSv の線量が得られます。 各患者が 2 回の PET スキャンと 2 回の CT スキャンから受ける総放射線量は約 8.4 mSv であり、これはデンマークの年間平均バックグラウンド線量の 3 倍に相当します。 これは、研究への参加による癌発症の推定リスクが 1:10.000 であることを示しています。 これらの投与量は、上記のように、研究に参加する患者の潜在的な利益に関連して見られるべきです.

介入 RFA 治療に関連する潜在的なリスクは非常に少なく、出血、肝膿瘍、肝梗塞、胆管損傷などがあります。 PVEは、副作用が少なく、外来で実施できる安全な処置です。 ほとんどの大規模なシリーズでは、処置関連の死亡率は 0% と報告されています。 リスクには、出血、感染、および塞栓物質の移動が含まれます。 特に最新のものは激レアです。

さらなる患者の治療 KGR の計算と FLR の増加に続いて、患者は第 2 段階の部分肝切除のタイミングに関して再評価されます。 一部の患者、特に PVE 群では、部分肝切除に進む前にさらに肝肥大が必要になると予想されます。 1 ～ 3 週間でさらに肥大し、新しい CT 評価が必要になる場合があります。 一部の患者では、肥大が損なわれているか存在しない場合があります。 これらの患者は、サルベージALPPSを含む他の治療オプションに関して評価されます。これは、PVE後の肥大障害のある患者で以前に使用されたものです。 各腕の切除率は、副次評価項目として報告されます。

タイムスケジュール この調査は 2019 年 11 月 1 日に開始されます。 総研究期間は、被験者の募集に24か月、データ分析にさらに6か月かかると予想されます。 調査官は、2021 年中にデータ分析を完了し、調査結果を提示する予定です。 プロジェクトはオーフス大学病院で開始され、他の参加センターは必要に応じて登録されます。

出版物 肯定的、否定的、および決定的でない結果の両方が公開され、科学会議で発表されます。 結果は国際的な科学会議で発表され、研究者は腫瘍学、放射線学、肝臓外科に焦点を当てた影響力の大きいジャーナルでの出版を目指します。 この研究は www.clinicaltrials.gov に登録されます。

財政的側面 この研究は研究者主導であり、いくつかのデンマークの財団 (Vissing Fonden [322.000 DKK (デンマーク クローネ)]、Knud & Edith Eriksens Mindefond [50.000 DKK]、Læge Sofus Carl Emil Friis og Hustru Olga Doris Friis' Legat [148.000 DKK]、ファミリエン・エリクセン・ミンデフォン [98.000 DKK]、トマーハンドラー・ヴィルヘルム・バングス・フォン [98.000 DKK]、リースフォート フォンデン [198.000 DKK]、ネイ フォンデン [98.000 DKK]）。 これらの財団からの助成金は、主任研究員である Frank Viborg Mortensen 教授に与えられ、オーフス大学病院によって管理されています。 助成金は、プロジェクトに関連する運営費 (CT/PET スキャン、血液サンプル、RFA 針など) をサポートします。 この研究に参加している研究者は、いかなる金銭的利益からも独立しています。 研究対象者に料金は支払われません。 科学スタッフの給与は、それぞれの雇用主によってすでに賄われています。

倫理的考慮事項 研究は、ヘルシンキ宣言に従って実施され、地域の倫理委員会による承認を受けます。 このプロジェクトは、中央デンマーク地域の共通登録システムに従って、デンマークのデータ保護庁に登録されています。 これらの許可が付与されるまで、患者は含まれません。 患者に関するすべての情報は、個人データ情報に関する国内法に従って取り扱われます。 この研究は、デンマークの患者補償機関によってカバーされています。