ARAPS-tutkimus nopeutuneesta maksan uusiutumisesta (ARAPS)

Parannustarkoituksessa tehtävä maksaresektio on kultainen standardi maksan pahanlaatuisten kasvainten hoidossa, mukaan lukien paksusuolensyövän (CRLM) etäpesäkkeet, mutta maksan resektio voidaan tehdä vain, jos tulevan maksajäännöksen (FLR) tilavuus on vähintään 25 %. Valitettavasti monilla syöpäpotilailla on diagnoosihetkellä useita maksavaurioita, mikä tekee radikaalin resektion mahdottomaksi marginaalisen FLR:n vuoksi, mikä lisää hepatektomian jälkeisen maksan vajaatoiminnan ja sitä seuraavan kuoleman riskiä.

Useita tekniikoita on suunniteltu lisäämään FLR:n kokoa, jolloin useammat potilaat voivat joutua leikkaukseen. Näitä tekniikoita ovat porttilaskimon embolisaatio (PVE), porttilaskimon ligaatio (PVL), kaksivaiheinen osittainen hepatektomia ja maksan jakaminen PVL:n kanssa vaiheittaista hepatektomiaa varten (ALPPS). ALPPS-menettely näyttää olevan parempi kuin muut tekniikat FLR:n suuren koon ja nopeutetun kasvun saavuttamiseksi. Erityisesti kineettinen kasvunopeus (KGR) on parempi kuin aiemmin kuvattu. ALPPS:n suurin haittapuoli on kuitenkin se, että potilaalle tehdään kaksi avointa toimenpidettä, jotka liittyvät korkeaan sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen.

Aikaisemmassa rotilla tehdyssä kokeellisessa tutkimuksessa tutkijat ovat osoittaneet, että PVE yhdistettynä radiotaajuiseen ablaatioon (RFA), josta jäljempänä kutsutaan Associated Radiofrequency Ablation and Portal Vein Ligation for Staged Hepaectomy (ARAPS), voi indusoida FLR:n kiihtyneen kasvun, joka on yhtä tehokas kuin on nähty. ALPPS:n jälkeen. Ihmisillä ARAPS-menettely (ensimmäinen vaihe), toisin kuin kaksivaiheinen ALPPS-menettely, voidaan suorittaa perkutaanisesti, ja tutkijat odottavat tämän vähentävän ALPPS:ään liittyvää korkeaa sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Tässä tutkimuksessa tutkijat haluavat tutkia ARAPS:n vaikutusta pelkkään PVE:hen maksan regeneraatioon ja FLR:n toimintaan.

Tutkimuksen perustelut Jotta useammat potilaat voisivat tehdä radikaalin leikkauksen CRLM:n vuoksi, uusien menetelmien käyttöönotto maksan regeneraation tehostamiseksi on elintärkeää.

Tavoite Tässä tutkimuksessa tutkijat testaavat hypoteesia, että ARAPS-lähestymistapa on parempi kuin pelkkä PVE FLR:n kasvun saavuttamisessa potilailla, joilla on CRLM.

Hypoteesi, jonka tutkijat odottavat näkevän korkeamman FLR:n kasvun ARAPS-haarassa verrattuna PVE-haaraan viikon kuluttua toimenpiteestä.

Tutkimuksen suunnittelu Tutkimus on tutkijan aloittama prospektiivinen, satunnaistettu tutkimus. Kaikille tähän tutkimukseen kelpaaville potilaille tarjotaan ilmoittautumista. Tutkimukseen osallistuvat potilaat satunnaistetaan (1:1) joko interventioon (ARAPS) tai kontrolliin (PVE)

Opintoaineiden rekrytointi Mahdollisille opiskelijoille annetaan mahdollisuus osallistua tutkimuksen esittelyn jälkeen ensimmäisellä poliklinikalla käynnillä. Vierailu tapahtuu neuvotteluhuoneessa, jossa kirurgi antaa suullisesti ja kirjallisesti tietoa tutkimuksesta ennen ilmoittautumista. Potilaat saavat olla kumppani tässä haastattelussa. Ainakin 24 tuntia annetaan ennen tietoisen suostumuksen saamista. Potilaan suostumus voidaan peruuttaa milloin tahansa, ja kaikki projektia varten kerätyt tiedot tuhotaan ilman, että se vaikuta heidän myöhempään hoitoon.

Tietojen analysointisuunnitelma Teholaskelmat Maksan kokonaistilavuus on ~1500 ml. Olettaen, että FLR on 20 % maksan kokonaistilavuudesta, FLR on 300 ml. Aiemman kirjallisuuden perusteella tutkijat odottavat FLR:n kasvua 10 % (30 ml, KGR ≈ 4,3 ml/vrk) PVE-haarassa ja 50 % (150 ml, KGR ≈ 21,4 ml/vrk) ARAPS-haarassa. Alfa = 0,05, teho 80 % ja standardipoikkeama 200 ml, 12 potilasta kussakin haarassa tarvitaan tilastollisesti merkitsevän eron osoittamiseksi näiden kahden toimenpiteen välillä. Voidakseen käsitellä jopa 20 %:n keskeytymistä tutkijat pyrkivät sisällyttämään 15 potilasta kuhunkin haaraan. Yhteensä 30 potilasta.

Tilastolliset menetelmät Maksan regeneraatio mitataan anatomisen (CT) ja toiminnallisen (PET) maksan tilavuuden kasvuna seitsemän ja kolmetoista päivää toimenpiteen jälkeen (millilitraina). Lisäksi KGR lasketaan tilavuuden kasvuna päivässä (ml/vrk). Kahden haaran erot ilmaistaan ​​keskiarvoina tai mediaaneina niihin liittyvien standardipoikkeamien tai kvartiilivälien välillä (riippuen tietojen jakautumisesta). Kahden haaran väliset erot analysoidaan tarvittaessa käyttämällä t-testiä tai ei-parametrista testiä. P<0,05 katsotaan tilastollisesti merkitseväksi.

Potilastiedot Tiedot iästä, diagnoosista, komorbiditeetista ja kasvainkuvausaineistosta välitetään lääketieteellisistä asiakirjoista, jotta voidaan arvioida, onko potilas kelvollinen osallistumaan tutkimukseen. Tiedot sukupuolesta, kasvaimen koosta, kasvaimen histologiasta, etäpesäkkeiden lukumäärästä ja koosta, lääkkeistä, tupakalle/alkoholille altistumisesta ja verinäytetuloksista haetaan potilaan potilaskertomuksista. Myös radiologisia, biokemiallisia ja patologisia raportteja haetaan käytettäväksi tilastollisissa analyyseissä.

Tutkimustoimenpiteet Interventio Portaalilaskimon embolisaatio Hoidon standardimenetelmä, jota tarjotaan potilaille tästä tutkimuksesta riippumatta, on PVE. PVE:tä käytetään ohjaamaan portaalivirtausta FLR:n segmentteihin: Portaalilaskimojärjestelmä arvioidaan maksan kasvainta sisältävän osan (eli sen osan, joka myöhemmin poistetaan) kautta. Porttilaskimo arvioidaan ultraäänitutkimuksen ohjauksessa ja katetri viedään sitten eteenpäin fluoroskopian ohjauksessa myöhempää embolisaatiota varten. Suunnitellussa laajennetussa oikeanpuoleisessa hepatektomiassa segmenttiin 4 johtavat portaalihaarat tulee valikoivasti embolisoida. Embolisointimateriaalina tulpat ovat edullisia.

Radiotaajuinen ablaatio Ultraäänitutkimuksen ohjauksessa yksielektrodinen RFA-neula asetetaan juuri irrotettuun maksan osaan. Neula asetetaan normaaliin parenkyymiin, ja kymmenen minuutin sisällä nekroosi n. 3 cm luodaan. Kirjallisuudessa RFA-hoidon jälkeisten komplikaatioiden määrä on alhainen, mikä tekee siitä toteuttamiskelpoisen menettelyn.

Molemmat hoidot suoritetaan yleisanestesiassa. Potilaat varustetaan kahdella siteellä, joita heidän on käytettävä toisen PET/CT-kuvauksen jälkeen, jotta he sokeutuvat saamastaan ​​hoidosta.

PET/CT-skannaus Tarkka maksan tilavuuden arviointi perustuu maksan tarkaan segmentointiin monivaiheisilla CT-kuvilla Couinaud-luokituksen mukaisesti. ≥ 1 mm:n paksuuksia käytetään tarkkojen tulosten varmistamiseksi. Maksan kokonaistilavuus, poistetun maksaosan tilavuus ja FLR:n tilavuus arvioidaan ennen ja jälkeen toimenpiteen. Positroniemissiotomografiaa (PET) radioaktiivisesti leimatulla galaktoosianalogilla 2-[18F]fluori-2-deoksi-D-galaktoosilla (FDGal) voidaan käyttää koko maksan ja alueellisen maksan metabolisen toiminnan kvantifiointiin sekä maksan toiminnallisen tilavuuden mittaamiseen. . Menetelmä on validoitu, yksinkertainen ja sillä on merkityksetöntä päivittäistä vaihtelua. PET-skannaus tehdään 4 tunnin paaston jälkeen, mutta potilas saa juoda vettä. Århusissa skanneri on 64-osainen Siemens Biograph TruePoint PET/CT-kamera (Siemens AG, Erlangen, Saksa). FDGal (100 MBq) injektoidaan suonensisäisesti ja pieniannoksinen CT-skannaus (50 tehokasta mA:ta CAREDose4D:llä, 120 kV, nousu 0,8, viipaleen paksuus 5 mm) suoritetaan PET-tietojen vaimennuskorjausta ja anatomista yhteisrekisteröintiä varten. Staattinen PET-skannaus keskimääräisestä kudoksen radioaktiivisuuspitoisuudesta suoritetaan 10-20 minuuttia merkkiaineinjektion jälkeen (12). PET-tiedot korjataan radioaktiivisen hajoamisen suhteen takaisin injektioaikaan ja rekonstruoidaan resoluutiomallinnuksella (4 iteraatiota, 21 osajoukkoa ja 2 mm (18F-FDGal) tai 3 mm (18F-FDG) Gaussian-suodatin) ja 336 x 336 matriisilla. Standardisoitu sisäänottoarvo (SUV; yksikkötön) lasketaan jakamalla kudosten radioaktiivisuuspitoisuus (kBq/ml kudosta) injektoidun annoksen (kBq) ja ruumiinpainon (ml kudosta, olettaen, että kudosten keskimääräinen tiheys on 1 g/ml kudosta) välisellä suhteella ). Koko maksan ja alueelliset maksan FDGal-SUV:t sekä toiminnallinen maksan tilavuus arvioidaan.

Mahdolliset hyödyt, riskit ja sivuvaikutukset Mahdolliset hyödyt Koska tämän tutkimuksen potentiaalinen vaikutus on laaja, mukaan lukien mahdollisuus useammille CRLM-potilaille tehdä parantavaa tarkoitusta varten tarkoitettu resektio, mielestämme hyödyt ovat selvästi suuremmat kuin muutama mahdollinen sivu. tehosteita. Vain kaksi PET- ja kaksi CT-skannausta tehdään minimaalisella säteilyllä. Otetut verinäytteet ovat osa normaalia käsittelymenettelyä. Ylimääräisiä verinäytteitä ei oteta tähän tutkimukseen osallistumisen perusteella.

Säteilyannos PET/CT-skannauksista Tähän tutkimukseen osallistuvat potilaat eivät altistu enemmän kuvantamismenetelmien säteilylle kuin potilaat, jotka eivät osallistu. Pieniannoksisista TT-kuvauksista potilas saa jopa 1 mSv:n säteilyannoksen. FDGal:lle efektiivinen säteilyannos on 0,032 mSv/MBq, 100 MBq FDGal:n antaminen antaa siis annoksen 3,2 mSv. Jokaisen potilaan kahdesta PET- ja kahdesta TT-kuvauksesta saama kokonaissäteilyannos on noin 8,4 mSv, mikä vastaa kolme kertaa Tanskan keskimääräistä vuosittaista taustaannosta. Tämä merkitsee arviolta 1:10 000 riskiä syövän kehittymiselle tutkimukseen osallistumisen vuoksi. Näitä annoksia tulee tarkastella yhdessä potilaan mahdollisen hyödyn kanssa tutkimukseen osallistumisesta, kuten edellä mainittiin.

Interventiot RFA-hoitoon liittyvät mahdolliset riskit ovat erittäin vähäisiä, ja niitä ovat verenvuoto, maksapaise, maksainfarkti ja sappitievauriot. PVE on turvallinen toimenpide, jolla on vain vähän haittavaikutuksia ja se voidaan suorittaa avohoidossa. Useimmat suuret sarjat raportoivat 0 % toimenpiteeseen liittyvää kuolleisuutta. Riskejä ovat verenvuoto, infektio ja embolisointimateriaalin siirtyminen. Varsinkin uusin on erittäin harvinaista.

Potilaan lisähoito KGR:n laskemisen ja FLR:n kasvun jälkeen potilaat arvioidaan uudelleen toisen vaiheen osittaisen hepatektomian ajoituksen suhteen. Joidenkin potilaiden, erityisesti PVE-haarassa, odotetaan tarvitsevan lisää maksan hypertrofiaa ennen osittaista hepatektomiaa. Lisää hypertrofiaa 1-3 viikon kuluttua ja uusi TT-arviointi saattaa olla tarpeen. Joillakin potilailla hypertrofia saattaa olla heikentynyt tai puuttua. Nämä potilaat arvioidaan muiden hoitovaihtoehtojen suhteen, mukaan lukien pelastus ALPPS, joita on aiemmin käytetty potilailla, joilla on heikentynyt hypertrofia PVE:n jälkeen. Jokaisen käsivarren resektiotaajuus ilmoitetaan toissijaisena päätepisteenä.

Aikataulu Tämä tutkimus alkaa 1.11.2019. Opintojen kokonaiskeston odotetaan olevan 24 kuukautta tutkittavien rekrytoinnin osalta ja kuusi kuukautta lisäksi data-analyysin osalta. Tutkijat odottavat saavansa data-analyysin päätökseen ja esittelevän havainnot vuoden 2021 aikana. Projekti alkaa Århusin yliopistollisesta sairaalasta, ja muut osallistuvat keskukset otetaan mukaan tarvittaessa.

Julkaisut Sekä positiivisia, negatiivisia että epäselviä tuloksia julkaistaan ​​ja esitellään tieteellisissä kokouksissa. Tuloksia esitellään kansainvälisissä tieteellisissä kongresseissa, ja tutkijat tähtäävät julkaisuihin vaikuttavissa aikakauslehdissä, jotka keskittyvät onkologiaan, radiologiaan ja maksakirurgiaan. Tutkimus rekisteröidään osoitteessa www.clinicaltrials.gov.

Taloudelliset näkökohdat Tämä tutkimus on tutkijan aloitteesta, ja sitä tukevat useat tanskalaiset säätiöt (Vissing Fonden [322.000 DKK (Tanskan kruunu)], Knud & Edith Eriksens Mindefond [50 000 DKK], Læge Sofus Carl Emil Friis ja Hustru Olga Doris Friis' Legat [148 000 DKK], Familien Erichsens Mindefond [98.000 DKK], Tømmerhandler Vilhelm Bangs Fond [98.000 DKK], Riisfort Fonden [198.000 DKK] ja Neye Fonden [98 000 DKK]). Näiden säätiöiden apurahat myönnetään johtavalle tutkijalle prof. Frank Viborg Mortensenille, ja niitä hallinnoi Aarhusin yliopistollinen sairaala. Apurahoilla tuetaan hankkeeseen liittyviä juoksevia kuluja (CT/PET-skannaukset, verinäytteet, RFA-neulat jne.). Tähän tutkimukseen osallistuvat tutkijat ovat riippumattomia kaikista taloudellisista eduista. Opintoaineista ei peritä maksua. Tieteellisen henkilöstön palkat rahoittavat jo heidän työnantajansa.

Eettiset näkökohdat Tutkimus suoritetaan Helsingin julistuksen mukaisesti ja paikallisen eettisen toimikunnan hyväksynnän jälkeen. Hanke on rekisteröity Tanskan tietosuojavirastossa Keski-Tanskan alueen yhteisen rekisteröintijärjestelmän mukaisesti. Potilaita ei oteta mukaan ennen kuin nämä luvat on myönnetty. Kaikkia potilaita koskevia tietoja käsitellään henkilötietotietoja koskevan kansallisen lainsäädännön mukaisesti. Tutkimuksen kattaa Tanskan potilaskorvausviranomainen.