Исследование ARAPS ускоренной регенерации печени (ARAPS)

Резекция печени с лечебной целью является золотым стандартом лечения злокачественных новообразований печени, включая метастазы колоректального рака (CRLM), но резекция печени может быть выполнена только в том случае, если объем будущего остатка печени (FLR) составляет не менее 25 %. К сожалению, многие онкологические больные имеют множественные поражения печени на момент постановки диагноза, что делает радикальную резекцию невозможной из-за маргинального FLR, тем самым увеличивая риск постгепатэктомической печеночной недостаточности и последующей смерти.

Было разработано несколько методов для увеличения размера FLR, что позволяет большему количеству пациентов подвергаться хирургическому вмешательству. Эти методы включают эмболизацию воротной вены (PVE), перевязку воротной вены (PVL), двухэтапную частичную гепатэктомию и ассоциированную перегородку печени с PVL для поэтапной гепатэктомии (ALPPS). Процедура ALPPS, по-видимому, превосходит другие методы для достижения увеличения размера и ускоренного роста FLR. В частности, кинетическая скорость роста (KGR) превосходит то, что было описано ранее. Однако основным недостатком ALPPS является то, что пациент подвергается двум открытым процедурам, которые связаны с высокой заболеваемостью и смертностью.

В предыдущем экспериментальном исследовании на крысах исследователи показали, что PVE в сочетании с радиочастотной абляцией (RFA), далее именуемой ассоциированной радиочастотной абляцией и лигированием воротной вены для поэтапной гепатэктомии (ARAPS), может вызывать ускоренный рост FLR, столь же сильный, как и наблюдаемый. после АЛЬПП. У людей процедура ARAPS (первый этап), в отличие от двухэтапной процедуры ALPPS, может выполняться чрескожно, и исследователи ожидают, что это снизит высокую заболеваемость и смертность, связанные с ALPPS. В настоящем исследовании исследователи хотят изучить влияние ARAPS по сравнению с одним только PVE на регенерацию печени и функцию FLR.

Обоснование исследования Чтобы позволить большему количеству пациентов подвергаться радикальным операциям по поводу CRLM, жизненно важно внедрение новых методов улучшения регенерации печени.

Цель В настоящем исследовании исследователи проверяют гипотезу о том, что подход ARAPS превосходит только PVE в достижении роста FLR у пациентов с CRLM.

Гипотеза: исследователи ожидают увидеть более высокий рост FLR в группе ARAPS по сравнению с группой PVE через неделю после вмешательства.

Дизайн исследования Исследование представляет собой проспективное рандомизированное исследование, инициированное исследователем. Любому пациенту, имеющему право на участие в этом исследовании, будет предложено зачисление. Пациенты, включенные в исследование, будут рандомизированы (1:1) либо в группу вмешательства (ARAPS), либо в группу контроля (PVE).

Набор субъектов исследования Потенциальным субъектам исследования будет предоставлена ​​возможность принять участие после того, как исследование будет представлено во время их первого визита в амбулаторную клинику. Визит будет проходить в консультационной комнате, где хирург предоставит устную и письменную информацию об исследовании до регистрации. Пациентам разрешается сопровождение на это интервью. До получения информированного согласия дается не менее 24 часов. Согласие пациента может быть отозвано в любое время, а все данные, собранные для проекта, будут уничтожены без каких-либо последствий для их последующего использования.

План анализа данных Расчет мощности Общий объем печени составляет ~1500 мл. Предполагая, что FLR составляет 20 % от общего объема печени, FLR составляет 300 мл. Основываясь на предыдущей литературе, исследователи ожидают роста FLR на 10 % (30 мл, KGR ≈ 4,3 мл/день) в группе PVE и на 50 % (150 мл, KGR ≈ 21,4 мл/день) в группе ARAPS. При альфа = 0,05, мощности 80 % и стандартном отклонении 200 мл необходимо 12 пациентов в каждой группе, чтобы показать статистически значимую разницу между двумя вмешательствами. Чтобы иметь возможность справиться с потенциальным отсевом до 20%, исследователи стремятся включить по 15 пациентов в каждую группу; Всего 30 пациентов.

Статистические методы. Регенерацию печени будут измерять как увеличение анатомического (КТ) и функционального (ПЭТ) объема печени через семь и тринадцать дней после вмешательства (количественно в миллилитрах). Далее КГР будет рассчитываться как увеличение объема за сутки (мл/сутки). Различия в двух группах будут выражены как средние значения или медианы с соответствующими стандартными отклонениями или межквартильными диапазонами (в зависимости от распределения данных). Различия между двумя группами будут проанализированы с использованием t-теста или непараметрического теста, где это уместно. P<0,05 будет считаться статистически значимым.

Данные о пациентах. Данные о возрасте, диагнозе, сопутствующих заболеваниях и материале визуализации опухоли будут взяты из медицинских карт, чтобы оценить, подходит ли пациент для включения в исследование. Информация о поле, размере опухоли, гистологии опухоли, количестве и размере метастазов, лекарствах, воздействии табака/алкоголя и результатах анализа крови будет извлечена из медицинских карт пациента. Рентгенологические, биохимические и патологические отчеты также будут извлекаться для использования в статистическом анализе.

Процедуры исследования Вмешательство Эмболизация воротной вены Стандартной процедурой лечения, которая будет предложена пациентам независимо от данного исследования, является ЭВК. PVE будет использоваться для перенаправления портального кровотока в сегменты FLR: портальная венозная система оценивается через пораженную опухолью часть печени (то есть часть, которая позже будет удалена). Воротная вена оценивается под контролем УЗИ, после чего катетер продвигается под рентгеноскопическим контролем для последующей эмболизации. В случае планируемой расширенной правосторонней гепатэктомии следует выборочно эмболизировать портальные ветви до 4-го сегмента. В качестве материала для эмболизации предпочтительны пробки.

Радиочастотная абляция Под контролем УЗИ одноэлектродная РЧА-игла помещается в только что депортализованную часть печени. Иглу вводят в нормальную паренхиму, и в течение десяти минут происходит некроз ок. получается 3 см. В литературе частота осложнений после лечения РЧА низка, что делает эту процедуру осуществимой.

Обе процедуры будут проводиться под общим наркозом. Пациенты будут снабжены двумя повязками, которые они должны носить до второго сканирования ПЭТ/КТ, чтобы не видеть полученного лечения.

ПЭТ/КТ-сканирование Точная оценка объема печени зависит от точной сегментации печени с помощью многофазных КТ-изображений в соответствии с классификацией Куино. Толщина ≥ 1 мм будет использоваться для обеспечения точных результатов. Общий объем печени, объем депортализованной части печени и объем FLR будут оцениваться до и после вмешательства. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с радиоактивно меченым аналогом галактозы 2-[18F]фтор-2-дезокси-D-галактозой (FDGal) может быть использована для количественной оценки общей и регионарной метаболической функции печени, а также для измерения функционального объема печени. . Метод проверенный, простой и с незначительными ежедневными вариациями. ПЭТ проводится после 4-часового голодания, но пациенту разрешается пить воду. В Орхусе сканер представляет собой ПЭТ/КТ-камеру Siemens Biograph TruePoint с 64 срезами (Siemens AG, Эрланген, Германия). FDGal (100 МБк) вводят внутривенно и проводят КТ с низкой дозой (50 эффективных мАс с CAREDose4D, 120 кВ, шаг 0,8, толщина среза 5 мм) для коррекции затухания данных ПЭТ и анатомической совместной регистрации. Статическое ПЭТ-сканирование средней концентрации радиоактивности ткани выполняется через 10–20 минут после введения индикатора (12). Данные ПЭТ скорректированы на радиоактивный распад до момента введения и реконструированы с помощью моделирования разрешения (4 итерации, 21 подмножество и фильтр Гаусса 2 мм (18F-FDGal) или 3 мм (18F-FDG)) и матрица 336 x 336. Стандартизированное значение поглощения (SUV; без единиц измерения) рассчитывается путем деления концентрации радиоактивности ткани (кБк/мл ткани) на отношение между введенной дозой (кБк) и массой тела (мл ткани, при средней плотности ткани 1 г/мл ткани). ). Оцениваются FDGal-SUV всей печени и регионарной печени, а также функциональный объем печени.

Потенциальные преимущества, риски и побочные эффекты Потенциальные преимущества Поскольку потенциальное влияние этого исследования обширно, включая возможность для большего числа пациентов с CRLM пройти лечебную резекцию, мы считаем, что преимущества намного перевешивают несколько потенциальных побочных эффектов. последствия. Будет проведено только два ПЭТ и два КТ сканирования с минимальным облучением. Взятие образцов крови является частью стандартной процедуры исследования. На основании участия в этом исследовании дополнительные образцы крови браться не будут.

Доза облучения при ПЭТ/КТ. Пациенты, участвующие в настоящем исследовании, не получают большего облучения от методов визуализации, чем пациенты, не участвующие в нем. От низкодозных КТ пациент получает дозу облучения до 1 мЗв. Для FDGal эффективная доза облучения составляет 0,032 мЗв/МБк, таким образом, введение 100 МБк FDGal дает дозу 3,2 мЗв. Суммарная доза облучения, которую получает каждый пациент после двух ПЭТ и двух КТ, составляет примерно 8,4 мЗв, что в три раза превышает среднюю годовую фоновую дозу в Дании. Это представляет предполагаемый риск развития рака 1: 10 000 из-за участия в исследовании. Эти дозы следует рассматривать в связи с потенциальной пользой для пациента от участия в исследовании, как указано выше.

Вмешательства Потенциальные риски, связанные с лечением РЧА, крайне редки и включают кровотечения, абсцессы печени, инфаркты печени и повреждения желчных протоков. PVE — это безопасная процедура, которая вызывает мало побочных эффектов и может выполняться в амбулаторных условиях. В большинстве крупных серий сообщается о 0 % смертности, связанной с процедурой. Риски включают кровотечение, инфицирование и смещение материала для эмболизации. Особенно последний встречается крайне редко.

Дальнейшее лечение пациентов После расчета KGR и увеличения FLR пациенты повторно оцениваются в отношении сроков резекции печени вторым этапом. Ожидается, что некоторым пациентам, особенно в группе ЭПК, потребуется дальнейшая гипертрофия печени, прежде чем перейти к частичной гепатэктомии. Может потребоваться дальнейшая гипертрофия в течение 1-3 недель и новая оценка КТ. У некоторых пациентов гипертрофия может быть нарушена или отсутствовать. Эти пациенты будут оцениваться в отношении других вариантов лечения, включая спасительный ALPPS, который ранее использовался у пациентов с нарушением гипертрофии после парвовирусного энцефалита. Частота резекции в каждой руке будет указана как вторичная конечная точка.

График работы Это исследование начнется 1 ноября 2019 года. Ожидается, что общая продолжительность исследования составит 24 месяца для набора субъектов и еще шесть месяцев для анализа данных. Исследователи рассчитывают завершить анализ данных и представить наши выводы в течение 2021 года. Проект начнется в больнице Орхусского университета, а другие участвующие центры будут подключены по мере необходимости.

Публикации Как положительные, так и отрицательные, а также неубедительные результаты будут опубликованы и представлены на научных конференциях. Результаты будут представлены на международных научных конгрессах, а исследователи будут стремиться к публикациям в авторитетных журналах, посвященных онкологии, радиологии и хирургии печени. Исследование будет зарегистрировано на сайте www.clinicaltrials.gov.

Финансовые аспекты Это исследование инициировано исследователем и поддерживается несколькими датскими фондами (Vissing Fonden [322 000 DKK (датская крона)], Кнуд и Эдит Эриксенс Миндефонд [50.000 DKK], Læge Sofus Carl Emil Friis og Hustru Legat Ольги Дорис Фриис [148.000 датских крон], Familien Erichsens Mindefond [98.000 датских крон], Tømmerhandler Vilhelm Bangs Fond [98.000 датских крон], Riisfort Fonden [198.000 датских крон] и Нейе Фонден [98 000 датских крон]). Гранты этих фондов предоставляются главному исследователю профессору Франку Выборгу Мортенсену и находятся в ведении больницы Орхусского университета. Гранты покрывают текущие расходы, связанные с проектом (КТ/ПЭТ, образцы крови, иглы для РЧА и т. д.). Исследователи, участвующие в этом исследовании, независимы от каких-либо финансовых интересов. Плата за изучение предметов не взимается. Заработная плата научного персонала уже финансируется их соответствующими работодателями.

Этические соображения Исследование будет проводиться в соответствии с Хельсинкской декларацией и после одобрения местным комитетом по этике. Проект зарегистрирован в Датском агентстве по защите данных в соответствии с общей системой регистрации региона Центральной Дании. Ни один пациент не будет включен до предоставления этих разрешений. Вся информация, касающаяся пациентов, будет обрабатываться в соответствии с национальным законодательством о персональных данных. Исследование финансируется Датским управлением по компенсации пациентам.