ARAPS-undersøgelse om accelereret leverregenerering (ARAPS)

Curative intent leverresektion er guldstandarden for behandling af levermaligniteter, herunder metastaser fra kolorektal cancer (CRLM), men leverresektion kan kun udføres, hvis fremtidig leverrest (FLR) volumen er mindst 25 %. Desværre har mange cancerpatienter flere leverlæsioner på diagnosetidspunktet, hvilket gør radikal resektion umulig på grund af en marginal FLR, hvilket øger risikoen for posthepatektomi leversvigt og efterfølgende død.

Adskillige teknikker er blevet designet til at øge størrelsen af ​​FLR, så flere patienter kan opereres. Disse teknikker omfatter portalveneembolisering (PVE), portalveneligation (PVL), partiel hepatektomi i to trin og den associerede leverpartition med PVL til trinvis hepatektomi (ALPPS). ALPPS-proceduren synes at være overlegen i forhold til de andre teknikker til at opnå øget størrelse og accelereret vækst af FLR. Især den kinetiske væksthastighed (KGR) er overlegen i forhold til det, der tidligere er blevet beskrevet. Den største ulempe ved ALPPS er imidlertid, at patienten udsættes for to åbne procedurer, der er forbundet med høj morbiditet og mortalitet.

I en tidligere eksperimentel undersøgelse på rotter har efterforskerne vist, at PVE kombineret med radiofrekvensablation (RFA), herefter kaldet Associated Radiofrequency Ablation og Portal Vein Ligation for Stageed Hepatectomy (ARAPS), kan inducere accelereret vækst af FLR så potent som det ses. efter ALPS. Hos mennesker kan ARAPS-proceduren (det første trin), i modsætning til to-trins ALPPS-proceduren, udføres perkutant, og efterforskerne forventer, at dette reducerer den høje morbiditet og dødelighed, der er forbundet med ALPPS. I denne undersøgelse ønsker forskerne at undersøge effekten af ​​ARAPS sammenlignet med PVE alene på leverregenerering og funktion af FLR.

Undersøgelsesrationale For at give flere patienter mulighed for at gennemgå radikal kirurgi for CRLM, er implementering af nye metoder til at forbedre leverregenerering af afgørende betydning.

Formål I denne undersøgelse tester efterforskerne hypotesen om, at ARAPS-tilgangen er overlegen i forhold til PVE alene til at opnå vækst af FLR hos patienter med CRLM.

Hypotese efterforskerne forventer at se højere vækst af FLR i ARAPS-armen sammenlignet med PVE-armen en uge efter intervention.

Studiedesign Studiet er en investigator-initieret prospektiv, randomiseret undersøgelse. Enhver patient, der er kvalificeret til denne undersøgelse, vil blive tilbudt tilmelding. Patienter, der er inkluderet i undersøgelsen, vil blive randomiseret (1:1) til enten intervention (ARAPS) eller kontrol (PVE) som

Rekruttering af forsøgspersoner Potentielle forsøgspersoner vil få mulighed for at deltage efter undersøgelsen er præsenteret ved deres første besøg i ambulatoriet. Besøget vil foregå i et konsultationsrum, hvor kirurgen vil give mundtlig og skriftlig information om undersøgelsen forud for tilmeldingen. Patienter må have en ledsager til dette interview. Der gives mindst 24 timer før et informeret samtykke indhentes. Patientsamtykke kan til enhver tid trækkes tilbage, og alle data indsamlet til projektet vil blive destrueret uden nogen konsekvens for deres efterfølgende behandling.

Dataanalyseplan Effektberegninger Total levervolumen er ~1500 mL. Hvis det antages, at FLR er 20 % af det totale levervolumen, omfatter FLR 300 ml. Baseret på tidligere litteratur forventer efterforskerne en vækst i FLR på 10 % (30 ml, KGR ≈ 4,3 ml/dag) i PVE-armen og 50 % (150 mL, KGR ≈ 21,4 ml/dag) i ARAPS-armen. Ved alfa=0,05, effekt 80 % og en standardafvigelse på 200 ml, kræves der 12 patienter i hver arm for at vise en statistisk signifikant forskel mellem de to interventioner. For at kunne håndtere et potentielt frafald på op til 20 %, sigter efterforskerne mod at inkludere 15 patienter i hver arm; 30 patienter i alt.

Statistiske metoder Leverregenerering vil blive målt som stigningen i anatomisk (CT) og funktionel (PET) levervolumen syv og tretten dage efter intervention (kvantificeret i milliliter). Yderligere vil KGR blive beregnet som volumenstigning pr. dag (ml/dag). Forskelle i de to arme vil blive udtrykt som middelværdier eller medianer med tilhørende standardafvigelser eller interkvartilintervaller (afhængigt af fordelingen af ​​data). Forskelle mellem de to arme vil blive analyseret ved hjælp af en t-test eller ikke-parametrisk test, hvor det er relevant. P<0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant.

Data om patienter Data om alder, diagnose, komorbiditet og tumorbilleddannelsesmateriale vil blive videregivet fra journalerne for at vurdere, om patienten er berettiget til at indgå i undersøgelsen. Oplysninger om køn, tumorstørrelse, tumorhistologi, antal og størrelse af metastaser, medicin, tobak/alkoholeksponering og blodprøveresultater vil blive hentet fra patientens journaler. Radiologiske, biokemiske og patologiske rapporter vil også blive hentet til brug for de statistiske analyser.

Undersøgelsesprocedurer Intervention Portal veneembolisering Standard-of-care proceduren, som vil blive tilbudt patienterne uanset denne undersøgelse, er PVE. PVE vil blive brugt til at omdirigere portalflow til segmenter af FLR: Det portale venesystem vurderes gennem den tumorbærende del af leveren (dvs. den del, der senere skal fjernes). Portvenen vurderes under vejledning ved ultralyd, og et kateter føres derefter frem under fluoroskopisk vejledning til efterfølgende embolisering. I tilfælde af en planlagt forlænget højre hepatektomi bør portalen forgrene sig til segment 4 emboliseres selektivt. Som emboliseringsmateriale foretrækkes propper.

Radiofrekvensablation Under vejledning af ultralyd placeres en enkelt-elektrode RFA-nål i den del af leveren, der netop er blevet deportaliseret. Nålen placeres i normalt parenkym, og inden for en periode på ti minutter en nekrose på ca. 3 cm er skabt. I litteraturen er komplikationsraten efter RFA-behandling lave, hvilket gør det til en mulig procedure.

Begge behandlinger vil blive udført i generel anæstesi. Patienterne vil blive udstyret med to bandager, som de skal have på indtil efter den anden PET/CT-skanning for at gøre dem blinde for den modtagne behandling.

PET/CT scanning Nøjagtig levervolumen estimering er afhængig af præcis segmentering af leveren ved multi-fase CT billeder i henhold til Couinaud klassifikationen. En tykkelse på ≥ 1 mm vil blive brugt for at sikre nøjagtige resultater. Total levervolumen, volumen af ​​den deportaliserede del af leveren og volumen af ​​FLR vil blive estimeret før og efter intervention. Positron-emissionstomografi (PET) med den radioaktivt mærkede galactoseanalog 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-galactose (FDGal) kan bruges til at kvantificere hele leverens og regionale levermetaboliske funktion samt til at måle funktionelt levervolumen . Metoden er valideret, enkel og med ubetydelig dag-til-dag variation. PET-scanningen udføres efter 4 timers faste, men patienten får lov til at drikke vand. I Aarhus er scanneren et 64-slice Siemens Biograph TruePoint PET/CT-kamera (Siemens AG, Erlangen, Tyskland). FDGal (100 MBq) injiceres intravenøst, og en lavdosis CT-scanning (50 effektive mAs med CAREDose4D, 120 kV, pitch 0,8, skivetykkelse 5 mm) udføres til dæmpningskorrektion af PET-dataene og anatomisk co-registrering. En statisk PET-scanning af den gennemsnitlige vævsradioaktivitetskoncentration udføres fra 10-20 minutter efter sporstofinjektion (12). PET-dataene korrigeres for radioaktivt henfald tilbage til injektionstiden og rekonstrueres med opløsningsmodellering (4 iterationer, 21 delmængder og 2 mm (18F-FDGal) eller 3 mm (18F-FDG) Gaussisk filter) og 336 x 336 matrix. Den standardiserede optagelsesværdi (SUV; enhedsløs) beregnes ved at dividere vævsradioaktivitetskoncentrationen (kBq/mL væv) med forholdet mellem injiceret dosis (kBq) og kropsvægt (mL væv, forudsat en gennemsnitlig vævstæthed på 1 g/mL væv) ). Hellever og regionale hepatiske FDGal-SUV'er samt det funktionelle levervolumen er estimeret.

Potentielle fordele, risici og bivirkninger Potentielle fordele Da den potentielle effekt af denne undersøgelse er omfattende, herunder muligheden for, at flere patienter med CRLM kan gennemgå kurativ resektion, er det vores opfattelse, at fordelene langt opvejer de få potentielle sider. effekter. Kun to PET- og to CT-skanninger med minimal stråling vil blive udført. De udtagne blodprøver er en del af standardoparbejdningsproceduren. Der vil ikke blive udtaget yderligere blodprøver på grundlag af deltagelse i denne undersøgelse.

Stråledosis fra PET/CT-scanninger Patienter, der deltager i denne undersøgelse, udsættes ikke for mere stråling fra billeddiagnostiske modaliteter end patienter, der ikke deltager. Fra lavdosis-CT-scanningerne får patienten en bestrålingsdosis på op til 1 mSv. For FDGal er den effektive stråledosis 0,032 mSv/MBq, administration af 100 MBq FDGal giver således en dosis på 3,2 mSv. Den samlede bestrålingsdosis, som hver patient modtager fra to PET- og to CT-skanninger, er ca. 8,4 mSv, hvilket svarer til tre gange den gennemsnitlige årlige baggrundsdosis i Danmark. Dette giver en estimeret risiko på 1:10.000 for kræftudvikling på grund af deltagelse i undersøgelsen. Disse doser skal ses i sammenhæng med den potentielle fordel for patienten ved at deltage i undersøgelsen, som nævnt ovenfor.

Interventioner Potentielle risici forbundet med RFA-behandlingen er ekstremt sparsomme og omfatter blødninger, leverbylder, leverinfarkter og galdevejsskader. PVE er en sikker procedure, der forårsager få uønskede virkninger og kan udføres ambulant. De fleste store serier rapporterer 0 % procedurerelateret dødelighed. Risici omfatter blødning, infektion og forskydning af emboliseringsmaterialet. Især det seneste er yderst sjældent.

Yderligere patientbehandling Efter beregning af KGR og stigning i FLR reevalueres patienterne med hensyn til tidspunktet for anden fase af partiel hepatektomi. Nogle patienter, især i PVE-armen, forventes at have behov for yderligere leverhypertrofi, før de går videre til den partielle hepatektomi. Yderligere hypertrofi i en periode på 1-3 uger og en ny CT-evaluering kan være nødvendig. Hos nogle patienter kan hypertrofien være svækket eller fraværende. Disse patienter vil blive evalueret med hensyn til andre behandlingsmuligheder, herunder rednings-ALPPS, som tidligere er blevet brugt til patienter med nedsat hypertrofi efter PVE. Resektionsfrekvensen i hver arm vil blive rapporteret som et sekundært endepunkt.

Tidsplan Denne undersøgelse begynder den 1. november 2019. Samlet studievarighed forventes at være 24 måneder for fagrekruttering og yderligere seks måneder til dataanalyse. Efterforskerne forventer at færdiggøre dataanalysen og præsentere vores resultater i løbet af 2021. Projektet påbegyndes på Aarhus Universitetshospital, mens de øvrige deltagende centre tilmeldes efter behov.

Publikationer Både positive, negative og inkonklusive resultater vil blive offentliggjort og præsenteret på videnskabelige møder. Resultaterne vil blive præsenteret på internationale videnskabelige kongresser, og efterforskerne vil sigte efter publikationer i højtydende tidsskrifter med fokus på onkologi, radiologi og leverkirurgi. Undersøgelsen vil blive registreret på www.clinicaltrials.gov.

Økonomiske aspekter Denne undersøgelse er investigator-initieret og støttet af flere danske fonde (Vissing Fonden [322.000) DKK (Danske Kroner)], Knud & Edith Eriksens Mindefond [50.000 DKK], Læge Sofus Carl Emil Friis og Hustru Olga Doris Friis' Legat [148.000 kr.], Familien Erichsens Mindefond [98.000 kr.], Tømmerhandler Vilhelm Bangs Fond [98.000 kr.], Riisfort Fonden [198.000 kr.], og Neye Fonden [98.000 kr.]). Bevillinger fra disse fonde gives til forskningsleder prof. Frank Viborg Mortensen og administreres af Aarhus Universitetshospital. Tilskuddene støtter driftsomkostninger relateret til projektet (CT/PET-scanninger, blodprøver, RFA-nåle osv.). Forskerne, der deltager i denne undersøgelse, er uafhængige af eventuelle økonomiske interesser. Der betales ikke gebyr til studiefagene. Løn til det videnskabelige personale er allerede finansieret af deres respektive arbejdsgivere.

Etiske overvejelser Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen og efter godkendelse af den lokale etiske komité. Projektet er registreret hos Datatilsynet i henhold til Region Midtjyllands fælles registreringssystem. Ingen patient vil blive inkluderet, før disse tilladelser er givet. Alle oplysninger, der involverer patienter, vil blive håndteret i overensstemmelse med national lovgivning om persondataoplysninger. Undersøgelsen er omfattet af Patienterstatningen.