Étude ARAPS sur la régénération accélérée du foie (ARAPS)

La résection hépatique à visée curative est l'étalon-or pour le traitement des tumeurs malignes hépatiques, y compris les métastases du cancer colorectal (CRLM), mais la résection hépatique ne peut être effectuée que si le volume de foie résiduel futur (FLR) est d'au moins 25 %. Malheureusement, de nombreux patients cancéreux présentent de multiples lésions hépatiques au moment du diagnostic, rendant la résection radicale impossible en raison d'un FLR marginal, augmentant ainsi le risque d'insuffisance hépatique post-hépatectomie et de décès ultérieur.

Plusieurs techniques ont été conçues pour augmenter la taille du FLR, permettant à plus de patients de subir une intervention chirurgicale. Ces techniques comprennent l'embolisation de la veine porte (PVE), la ligature de la veine porte (PVL), l'hépatectomie partielle en deux étapes et la partition hépatique associée à la PVL pour l'hépatectomie par étapes (ALPPS). La procédure ALPPS semble être supérieure aux autres techniques pour obtenir une taille accrue et une croissance accélérée du FLR. En particulier, le taux de croissance cinétique (KGR) est supérieur à ce qui a été décrit précédemment. L'inconvénient majeur de l'ALPPS est cependant que le patient est soumis à deux procédures ouvertes associées à une morbidité et une mortalité élevées.

Dans une précédente étude expérimentale sur des rats, les chercheurs ont montré que la PVE associée à l'ablation par radiofréquence (RFA), ci-après appelée ablation par radiofréquence associée et ligature de la veine porte pour l'hépatectomie par étapes (ARAPS), peut induire une croissance accélérée du FLR aussi puissante que celle observée après ALPPS. Chez l'homme, la procédure ARAPS peut (la première étape), contrairement à la procédure ALPPS en deux étapes, être réalisée par voie percutanée, et les chercheurs s'attendent à ce que cela réduise la morbidité et la mortalité élevées associées à l'ALPPS. Dans la présente étude, les chercheurs veulent examiner l'effet de l'ARAPS par rapport au PVE seul sur la régénération du foie et la fonction du FLR.

Justification de l'étude Afin de permettre à davantage de patients de subir une chirurgie radicale pour le CRLM, la mise en œuvre de nouvelles méthodes pour améliorer la régénération du foie est vitale.

Objectif Dans la présente étude, les chercheurs testent l'hypothèse selon laquelle l'approche ARAPS est supérieure à la PVE seule pour atteindre la croissance du FLR chez les patients atteints de CRLM.

Hypothèse les enquêteurs s'attendent à voir une croissance plus élevée du FLR dans le bras ARAPS par rapport au bras PVE une semaine après l'intervention.

Conception de l'étude L'étude est une étude prospective randomisée initiée par l'investigateur. Tout patient éligible pour cette étude se verra proposer une inscription. Les patients inscrits à l'étude seront randomisés (1: 1) pour l'intervention (ARAPS) ou le contrôle (PVE) comme

Recrutement des sujets de l'étude Les sujets potentiels de l'étude auront la possibilité de participer après la présentation de l'étude lors de leur première visite à la clinique externe. La visite aura lieu dans une salle de consultation, où le chirurgien fournira des informations verbales et écrites concernant l'étude avant l'inscription. Les patients ont droit à un accompagnateur pour cet entretien. Au moins 24 heures sont accordées avant qu'un consentement éclairé ne soit obtenu. Le consentement du patient peut être retiré à tout moment, et toutes les données collectées pour le projet, seront détruites sans aucune conséquence pour leur traitement ultérieur.

Plan d'analyse des données Calculs de puissance Le volume total du foie est d'environ 1 500 ml. En supposant que le FLR représente 20 % du volume total du foie, le FLR comprend 300 mL. Sur la base de la littérature précédente, les investigateurs s'attendent à une croissance du FLR de 10 % (30 ml, KGR ≈ 4,3 ml/jour) dans le bras PVE et de 50 % (150 ml, KGR ≈ 21,4 ml/jour) dans le bras ARAPS. À alpha = 0,05, puissance 80 % et écart type de 200 ml, 12 patients dans chaque bras sont nécessaires pour montrer une différence statistiquement significative entre les deux interventions. Afin de pouvoir faire face à un potentiel d'abandon pouvant aller jusqu'à 20 %, les investigateurs ont pour objectif d'inclure 15 patients dans chaque bras ; 30 patients au total.

Méthodes statistiques La régénération hépatique sera mesurée par l'augmentation du volume hépatique anatomique (CT) et fonctionnel (TEP) sept et treize jours après l'intervention (quantifié en millilitres). De plus, le KGR sera calculé comme une augmentation de volume par jour (ml/jour). Les différences entre les deux bras seront exprimées sous forme de moyennes ou de médianes avec des écarts-types associés ou des intervalles interquartiles (selon la distribution des données). Les différences entre les deux bras seront analysées à l'aide d'un test t ou d'un test non paramétrique, le cas échéant. P<0,05 sera considéré comme statistiquement significatif.

Données sur les patients Les données sur l'âge, le diagnostic, la comorbidité et le matériel d'imagerie tumorale seront transmises à partir des dossiers médicaux afin d'évaluer si le patient est éligible à l'inclusion dans l'étude. Les informations sur le sexe, la taille de la tumeur, l'histologie de la tumeur, le nombre et la taille des métastases, les médicaments, l'exposition au tabac/alcool et les résultats des prélèvements sanguins seront extraits du dossier médical du patient. Les rapports radiologiques, biochimiques et pathologiques seront également récupérés pour être utilisés dans les analyses statistiques.

Procédures de l'étude Intervention Embolisation de la veine porte La procédure de référence, qui serait proposée aux patients indépendamment de cette étude, est la PVE. Le PVE sera utilisé pour rediriger le flux portal vers des segments du FLR : le système veineux portal est évalué à travers la partie du foie porteuse de la tumeur (c'est-à-dire la partie qui sera ultérieurement retirée). La veine porte est évaluée sous contrôle échographique, puis un cathéter est avancé sous contrôle fluoroscopique pour une embolisation ultérieure. Dans le cas d'une hépatectomie droite étendue programmée, les branches portales vers le segment 4 doivent être sélectivement embolisées. Comme matériau d'embolisation, les bouchons sont préférés.

Ablation par radiofréquence Sous contrôle échographique, une aiguille RFA à électrode unique est placée dans la partie du foie qui vient d'être déportée. L'aiguille est placée dans le parenchyme normal et, en l'espace de dix minutes, une nécrose d'env. 3 cm est créé. Dans la littérature, les taux de complications après le traitement par RFA sont faibles, ce qui en fait une procédure réalisable.

Les deux traitements seront effectués sous anesthésie générale. Les patients seront équipés de deux pansements, qu'ils devront porter jusqu'après la deuxième TEP/TDM afin de les aveugler sur le traitement reçu.

TEP/TDM L'estimation précise du volume hépatique repose sur une segmentation précise du foie par des images CT multiphases selon la classification de Couinaud. Une épaisseur ≥ 1 mm sera utilisée pour garantir des résultats précis. Le volume total du foie, le volume de la partie déportée du foie et le volume du FLR seront estimés avant et après l'intervention. La tomographie par émission de positrons (TEP) avec l'analogue de galactose radiomarqué 2-[18F]fluoro-2-désoxy-D-galactose (FDGal) peut être utilisée pour quantifier la fonction métabolique hépatique totale et régionale ainsi que pour mesurer le volume fonctionnel du foie . La méthode est validée, simple et avec des variations quotidiennes insignifiantes. Le PET scan est réalisé après un jeûne de 4h, mais le patient est autorisé à boire de l'eau. À Aarhus, le scanner est une caméra Siemens Biograph TruePoint PET/CT à 64 tranches (Siemens AG, Erlangen, Allemagne). Le FDGal (100 MBq) est injecté par voie intraveineuse et un scanner à faible dose (50 mA efficaces avec CAREDose4D, 120 kV, pitch 0,8, épaisseur de coupe 5 mm) est réalisé pour la correction d'atténuation des données TEP et le co-registration anatomique. Une TEP statique de la concentration moyenne de radioactivité tissulaire est réalisée 10 à 20 minutes après l'injection du traceur (12). Les données PET sont corrigées pour la désintégration radioactive jusqu'au temps d'injection et reconstruites avec une modélisation de résolution (4 itérations, 21 sous-ensembles et un filtre gaussien de 2 mm (18F-FDGal) ou 3 mm (18F-FDG)) et une matrice de 336 x 336. La valeur d'absorption standardisée (SUV ; sans unité) est calculée en divisant la concentration de radioactivité tissulaire (kBq/mL de tissu) par le rapport entre la dose injectée (kBq) et le poids corporel (mL de tissu, en supposant une densité tissulaire moyenne de 1 g/mL de tissu ). Les FDGal-SUV hépatiques entiers et régionaux ainsi que le volume hépatique fonctionnel sont estimés.

Bénéfices potentiels, risques et effets secondaires Bénéfices potentiels Étant donné que l'impact potentiel de cette étude est important, y compris la possibilité pour un plus grand nombre de patients atteints de CRLM de subir une résection à visée curative, nous sommes d'avis que les bénéfices l'emportent de loin sur les quelques effets secondaires potentiels. effets. Seuls deux TEP et deux tomodensitogrammes avec un minimum de rayonnement seront effectués. Les échantillons de sang prélevés font partie de la procédure de bilan standard. Aucun échantillon de sang supplémentaire ne sera prélevé sur la base de la participation à cette étude.

Dose de rayonnement provenant des TEP/TDM Les patients participant à la présente étude ne sont pas soumis à plus de rayonnement provenant des modalités d'imagerie que les patients non participants. À partir des tomodensitogrammes à faible dose, le patient reçoit une dose d'irradiation allant jusqu'à 1 mSv. Pour le FDGal la dose efficace de rayonnement est de 0,032 mSv/MBq, l'administration de 100 MBq de FDGal donne donc une dose de 3,2 mSv. La dose d'irradiation totale que chaque patient reçoit de deux TEP et de deux tomodensitogrammes est d'environ 8,4 mSv, ce qui équivaut à trois fois la dose de fond annuelle moyenne au Danemark. Cela présente un risque estimé de 1:10.000 pour le développement du cancer en raison de la participation à l'étude. Ces doses doivent être considérées en relation avec le bénéfice potentiel pour le patient de participer à l'étude, comme mentionné ci-dessus.

Interventions Les risques potentiels liés au traitement RFA sont extrêmement rares et comprennent les saignements, les abcès hépatiques, les infarctus hépatiques et les lésions des voies biliaires. La PVE est une procédure sûre qui provoque peu d'effets indésirables et peut être réalisée en ambulatoire. La plupart des grandes séries rapportent 0 % de mortalité liée à la procédure. Les risques comprennent les saignements, les infections et le déplacement du matériel d'embolisation. Surtout le dernier est extrêmement rare.

Traitement ultérieur du patient Après le calcul du KGR et l'augmentation du FLR, les patients sont réévalués en ce qui concerne le moment de l'hépatectomie partielle de deuxième étape. Certains patients, en particulier dans le bras PVE, devraient avoir besoin d'une hypertrophie hépatique supplémentaire avant de passer à l'hépatectomie partielle. Une hypertrophie supplémentaire dans une période de 1 à 3 semaines et une nouvelle évaluation CT pourraient être nécessaires. Chez certains patients, l'hypertrophie peut être altérée ou absente. Ces patients seront évalués par rapport à d'autres options de traitement, y compris l'ALPPS de sauvetage, qui ont déjà été utilisées chez des patients présentant une hypertrophie altérée après PVE. Le taux de résection dans chaque bras sera rapporté comme critère d'évaluation secondaire.

Calendrier Cette étude débutera le 1er novembre 2019. La durée totale de l'étude devrait être de 24 mois pour le recrutement des sujets et de six mois supplémentaires pour l'analyse des données. Les enquêteurs prévoient de finaliser l'analyse des données et de présenter nos conclusions en 2021. Le projet débutera à l'hôpital universitaire d'Aarhus, tandis que les autres centres participants seront inscrits le cas échéant.

Publications Les résultats positifs, négatifs et non concluants seront publiés et présentés lors de réunions scientifiques. Les résultats seront présentés lors de congrès scientifiques internationaux et les chercheurs viseront des publications dans des revues à fort impact axées sur l'oncologie, la radiologie et la chirurgie du foie. L'étude sera enregistrée sur www.clinicaltrials.gov.

Aspects financiers Cette étude est initiée par des chercheurs et soutenue par plusieurs fondations danoises (Vissing Fonden [322.000 DKK (couronne danoise)], Knud & Edith Eriksens Mindefond [50.000 DKK], Læge Sofus Carl Emil Friis et Hustru Olga Doris Friis' Legat [148.000 DKK], Familien Erichsens Mindefond [98.000 DKK], Tømmerhandler Vilhelm Bangs Fond [98.000 DKK], Riisfort Fonden [198.000 DKK], et Neye Fonden [98.000 DKK]). Les subventions de ces fondations sont accordées au chercheur principal, le professeur Frank Viborg Mortensen, et sont administrées par l'hôpital universitaire d'Aarhus. Les subventions couvrent les frais de fonctionnement liés au projet (scans CT/PET, échantillons de sang, aiguilles RFA, etc.). Les chercheurs participant à cette étude sont indépendants de tout intérêt financier. Aucun frais ne sera payé aux sujets d'étude. Les salaires du personnel scientifique sont déjà financés par leurs employeurs respectifs.

Considérations éthiques L'étude sera menée conformément à la Déclaration d'Helsinki et après approbation par le comité d'éthique local. Le projet est enregistré auprès de l'Agence danoise de protection des données conformément au système d'enregistrement commun de la région du Danemark central. Aucun patient ne sera inclus avant que ces autorisations ne soient accordées. Toutes les informations concernant les patients seront traitées conformément à la législation nationale sur les informations relatives aux données personnelles. L'étude est couverte par l'Autorité danoise d'indemnisation des patients.