가속 간 재생에 대한 ARAPS 연구 (ARAPS)

근치적 의도 간 절제술은 결장직장암(CRLM)의 전이를 포함한 간 악성 종양의 치료를 위한 금본위제이지만 간 절제술은 향후 남은 간(FLR) 부피가 최소 25%인 경우에만 수행할 수 있습니다. 불행하게도, 많은 암 환자들은 진단 당시에 다발성 간 병변을 가지고 있어 한계 FLR로 인해 근치 절제가 불가능하여 간절제술 후 간부전 및 후속 사망의 위험이 증가합니다.

FLR의 크기를 늘리기 위해 여러 기술이 설계되어 더 많은 환자가 수술을 받을 수 있습니다. 이러한 기술에는 문맥 색전술(PVE), 문맥 결찰술(PVL), 2단계 부분 간절제술, 단계적 간절제술(ALPPS)을 위한 PVL과 연관 간 분할이 포함됩니다. ALPPS 절차는 FLR의 증가된 크기 및 가속화된 성장을 달성하기 위한 다른 기술보다 우수한 것으로 보입니다. 특히 키네틱 성장률(KGR)은 이전에 설명한 것보다 우수합니다. 그러나 ALPPS의 주요 단점은 환자가 높은 이환율과 사망률과 관련된 두 가지 개방 절차를 받아야 한다는 것입니다.

쥐를 대상으로 한 이전 실험 연구에서 연구자들은 무선 주파수 절제(RFA)와 결합된 PVE(이하 관련 무선 주파수 절제 및 단계적 간 절제술을 위한 문맥 결찰술(ARAPS)라고 함)가 FLR의 성장을 강력하게 유도할 수 있음을 보여주었습니다. ALPPS 후. 인간에서 ARAPS 절차는 2단계 ALPPS 절차와 달리 경피적으로 수행될 수 있으며(첫 번째 단계), 연구자들은 이것이 ALPPS와 관련된 높은 이환율과 사망률을 감소시킬 것으로 기대합니다. 현재 연구에서 연구자들은 간 재생 및 FLR의 기능에 대한 PVE 단독과 비교하여 ARAPS의 효과를 조사하고자 합니다.

연구 근거 더 많은 환자가 CRLM에 대한 근치 수술을 받을 수 있도록 하려면 간 재생을 향상시키는 새로운 방법의 구현이 필수적입니다.

목표 현재 연구에서 연구자들은 ARAPS 접근법이 CRLM 환자에서 FLR의 성장을 달성하는 데 PVE 단독보다 우수하다는 가설을 테스트합니다.

조사자들은 개입 후 1주일 후에 PVE 팔에 비해 ARAPS 팔에서 FLR의 더 높은 성장을 볼 것으로 예상합니다.

연구 설계 연구는 연구자가 시작한 전향적 무작위 연구입니다. 이 연구에 적합한 모든 환자에게 등록이 제공됩니다. 연구에 등록된 환자는 다음과 같이 중재(ARAPS) 또는 대조군(PVE)에 무작위 배정(1:1)됩니다.

연구 피험자 모집 잠재적인 연구 피험자는 외래 진료소를 처음 방문하는 동안 연구가 제시된 후 참여할 수 있는 옵션이 제공됩니다. 방문은 상담실에서 이루어지며 외과의는 등록 전에 연구에 관한 구두 및 서면 정보를 제공합니다. 환자는 이 면담에 동반자가 허용됩니다. 정보에 입각한 동의를 얻기 전에 최소 24시간이 주어집니다. 환자의 동의는 언제든지 철회할 수 있으며 프로젝트를 위해 수집된 모든 데이터는 후속 치료에 아무런 영향 없이 파기됩니다.

데이터 분석 계획 전력 계산 총 간 부피는 ~1500mL입니다. FLR이 총 간 부피의 20%라고 가정하면 FLR은 300mL를 구성합니다. 이전 문헌을 기반으로 연구자들은 PVE 부문에서 10%(30mL, KGR ≈ 4.3ml/일), ARAPS 부문에서 50%(150mL, KGR ≈ 21.4ml/일)의 FLR 증가를 예상합니다. 알파=0.05, 검정력 80%, 표준편차 200mL에서 두 중재 사이에 통계적으로 유의미한 차이를 나타내려면 각 팔에 12명의 환자가 필요합니다. 최대 20%의 잠재적 탈락을 처리할 수 있도록 조사관은 각 팔에 15명의 환자를 포함하는 것을 목표로 합니다. 총 30명의 환자.

통계적 방법 간 재생은 개입 후 7일 및 13일 동안 해부학적(CT) 및 기능적(PET) 간 부피의 증가로 측정됩니다(밀리리터로 정량화됨). 또한 KGR은 일일 부피 증가(ml/일)로 계산됩니다. 두 아암의 차이는 관련 표준 편차 또는 사분위수 범위(데이터 분포에 따라 다름)가 있는 평균 또는 중앙값으로 표현됩니다. 두 아암 사이의 차이는 적절한 경우 t-테스트 또는 비모수 테스트를 사용하여 분석됩니다. P<0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.

환자에 대한 데이터 환자가 연구에 포함될 자격이 있는지 평가하기 위해 의료 기록에서 연령, 진단, 동반 질환 및 종양 영상 자료에 대한 데이터가 전달됩니다. 성별, 종양 크기, 종양 조직학, 전이의 수와 크기, 약물, 담배/알코올 노출 및 혈액 샘플 결과에 대한 정보가 환자의 의료 기록에서 검색됩니다. 방사선학적, 생화학적 및 병리학적 보고서도 통계 분석에 사용하기 위해 검색됩니다.

연구 절차 개입 문맥 색전술 이 연구와 관계없이 환자에게 제공되는 치료 표준 절차는 PVE입니다. PVE는 포털 흐름을 FLR의 세그먼트로 리디렉션하는 데 사용됩니다. 포털 정맥 시스템은 간에서 종양이 있는 부분(즉, 나중에 제거될 부분)을 통해 평가됩니다. 문맥은 초음파에 의한 안내 하에 평가되고, 후속 색전술을 위해 형광투시 안내 하에 카테터가 전진된다. 계획된 확장 우측 간 절제술의 경우, 4분절에 대한 문맥 가지를 선택적으로 색전해야 합니다. 색전술 재료로 플러그가 선호됩니다.

고주파 절제술 초음파의 안내에 따라 단일 전극 RFA 바늘을 간에서 막 탈구된 부분에 삽입합니다. 바늘을 정상적인 실질에 놓고 10분 이내에 약 100g의 괴사가 발생합니다. 3cm가 생성됩니다. 문헌에서 RFA 치료 후 합병증 발생률은 낮기 때문에 실현 가능한 절차입니다.

두 치료 모두 전신 마취 상태에서 시행됩니다. 환자는 받은 치료를 보지 못하도록 두 번째 PET/CT 스캔이 끝날 때까지 두 개의 붕대를 착용해야 합니다.

PET/CT 스캐닝 정확한 간 부피 추정은 Couinaud 분류에 따라 다상 CT 이미지에 의한 간의 정확한 분할에 의존합니다. 정확한 결과를 보장하기 위해 1mm 이상의 두께가 사용됩니다. 총 간 부피, 탈문된 간 부분의 부피 및 FLR의 부피는 개입 전후에 추정됩니다. 방사성 표지된 갈락토스 유사체 2-[18F]플루오로-2-데옥시-D-갈락토스(FDGal)를 사용한 양전자 방출 단층촬영(PET)은 전체 간 및 국소 간 대사 기능을 정량화하고 기능적 간 부피를 측정하는 데 사용할 수 있습니다. . 이 방법은 검증되고 단순하며 일상적인 변화가 거의 없습니다. PET 스캔은 4시간 금식 후 수행되지만 환자는 물을 마실 수 있습니다. Aarhus에서 스캐너는 64-슬라이스 Siemens Biograph TruePoint PET/CT 카메라(Siemens AG, Erlangen, Germany)입니다. FDGal(100MBq)을 정맥 주사하고 저선량 CT 스캔(CAREDose4D를 사용한 50유효 mAs, 120kV, 피치 0.8, 슬라이스 두께 5mm)을 PET 데이터의 감쇠 교정 및 해부학적 공동 등록을 위해 수행합니다. 평균 조직 방사능 농도의 정적 PET 스캔은 추적자 주입 후 10-20분에서 수행됩니다(12). PET 데이터는 주입 시간까지의 방사성 붕괴에 대해 보정되고 분해능 모델링(4회 반복, 21개 하위 집합 및 2mm(18F-FDGal) 또는 3mm(18F-FDG) 가우시안 필터) 및 336 x 336 매트릭스로 재구성됩니다. 표준화된 흡수 값(SUV; 단위 없음)은 조직 방사능 농도(kBq/mL 조직)를 주입된 선량(kBq)과 체중(mL 조직, 평균 조직 밀도를 1g/mL 조직으로 가정하여 비율로 나눈 값입니다. ). 전체 간 및 지역 간 FDGal-SUV와 기능적 간 부피가 추정됩니다.

잠재적 이점, 위험 및 부작용 잠재적 이점 이 연구의 잠재적 영향은 더 많은 CRLM 환자가 치료 목적 절제술을 받을 가능성을 포함하여 광범위하기 때문에 이점이 몇 가지 잠재적인 측면보다 훨씬 크다는 것이 우리의 의견입니다. 효과. 최소한의 방사선으로 두 개의 PET와 두 개의 CT 스캔만 수행됩니다. 채혈한 혈액 샘플은 표준 정밀 검사 절차의 일부입니다. 이 연구 참여를 기반으로 추가 혈액 샘플을 채취하지 않습니다.

PET/CT 스캔의 방사선량 현재 연구에 참여하는 환자는 참여하지 않는 환자보다 이미징 양식에서 더 많은 방사선에 노출되지 않습니다. 저선량 CT 스캔에서 환자는 최대 1mSv의 방사선량을 받습니다. FDGal의 경우 유효 방사선량은 0.032mSv/MBq이므로 100MBq FDGal을 투여하면 3.2mSv의 선량이 생성됩니다. 각 환자가 2개의 PET 및 2개의 CT 스캔에서 받는 총 조사량은 약 8.4mSv로 덴마크의 연간 평균 배경 선량의 3배에 해당합니다. 이는 연구 참여로 인한 암 발병에 대한 추정 위험이 1:10,000임을 나타냅니다. 이러한 투여량은 위에서 언급한 바와 같이 연구에 참여하는 환자에 대한 잠재적인 이점과 관련하여 보아야 합니다.

개입 RFA 치료와 관련된 잠재적 위험은 극히 드물며 출혈, 간 농양, 간 경색 및 담관 손상이 포함됩니다. PVE는 부작용이 거의 없고 외래 환자 환경에서 수행할 수 있는 안전한 절차입니다. 대부분의 대규모 시리즈는 시술 관련 사망률이 0%라고 보고합니다. 위험에는 출혈, 감염 및 색전술 재료의 변위가 포함됩니다. 특히 최신은 극히 드물다.

추가 환자 치료 KGR 계산 및 FLR 증가에 따라 환자는 2단계 부분 간절제 시기와 관련하여 재평가됩니다. 일부 환자, 특히 PVE 부문의 환자는 부분 간절제술을 진행하기 전에 추가 간 비대가 필요할 것으로 예상됩니다. 1-3주 동안 추가 비대와 새로운 CT 평가가 필요할 수 있습니다. 일부 환자에서는 비대가 손상되거나 없을 수 있습니다. 이 환자들은 이전에 PVE 후 비대 장애가 있는 환자에게 사용되었던 회수 ALPPS를 포함한 다른 치료 옵션과 관련하여 평가될 것입니다. 각 팔의 절제율은 2차 종점으로 보고됩니다.

일정 이 연구는 2019년 11월 1일에 시작됩니다. 총 연구 기간은 피험자 모집을 위해 24개월, 데이터 분석을 위해 추가 6개월이 예상됩니다. 조사관은 데이터 분석을 마무리하고 2021년 중에 결과를 발표할 것으로 예상합니다. 이 프로젝트는 Aarhus University Hospital에서 시작되며 다른 참여 센터는 적절하게 등록됩니다.

간행물 긍정적, 부정적 및 결정적이지 않은 결과가 모두 출판되고 과학 회의에서 발표됩니다. 결과는 국제 과학 회의에서 발표될 것이며 연구자들은 종양학, 방사선학 및 간 수술에 중점을 둔 영향력 있는 저널에 출판하는 것을 목표로 할 것입니다. 연구는 www.clinicaltrials.gov에 등록됩니다.

재정적 측면 이 연구는 연구자가 시작했으며 여러 덴마크 재단(Vissing Fonden [322.000 DKK(덴마크 크로네)], Knud & Edith Eriksens Mindefond [50.000 DKK], Læge Sofus Carl Emil Friis og Hustru Olga Doris Friis' Legat [148.000 DKK], 파밀리엔 에리히센 마인드폰드 [98.000 DKK], Tømmerhandler Vilhelm Bangs Fond [98.000 DKK], 리스포트 폰덴 [198.000 DKK] 및 Neye Fonden [98.000 DKK]). 이러한 재단의 보조금은 수석 연구원 Frank Viborg Mortensen 교수에게 제공되며 오르후스 대학 병원에서 관리합니다. 보조금은 프로젝트(CT/PET 스캔, 혈액 샘플, RFA 바늘 등)와 관련된 운영 비용을 지원합니다. 이 연구에 참여하는 연구원은 어떠한 금전적 이해관계로부터도 독립적입니다. 연구 대상자에게는 수수료가 지급되지 않습니다. 과학 직원의 급여는 이미 해당 고용주가 자금을 지원합니다.

윤리적 고려 사항 이 연구는 헬싱키 선언에 따라 지역 윤리 위원회의 승인을 받아 수행됩니다. 프로젝트는 덴마크 중부 지역 일반 등록 시스템에 따라 덴마크 데이터 보호 기관에 등록됩니다. 이러한 권한이 부여되기 전에는 어떤 환자도 포함되지 않습니다. 환자와 관련된 모든 정보는 개인 데이터 정보에 관한 국가 법률에 따라 처리됩니다. 이 연구는 덴마크 환자보상청(Danish Patient Compensation Authority)에서 보장합니다.