Estudio ARAPS sobre regeneración hepática acelerada (ARAPS)

La resección hepática con intención curativa es el estándar de oro para el tratamiento de las neoplasias malignas hepáticas, incluidas las metástasis del cáncer colorrectal (CRLM), pero la resección hepática solo se puede realizar si el volumen futuro del remanente hepático (FLR) es de al menos el 25 %. Desafortunadamente, muchos pacientes con cáncer tienen múltiples lesiones hepáticas en el momento del diagnóstico, lo que hace imposible la resección radical debido a una FLR marginal, lo que aumenta el riesgo de insuficiencia hepática posterior a la hepatectomía y la muerte posterior.

Se han diseñado varias técnicas para aumentar el tamaño de la FLR, lo que permite que más pacientes se sometan a cirugía. Estas técnicas incluyen la embolización de la vena porta (PVE), la ligadura de la vena porta (PVL), la hepatectomía parcial en dos etapas y la partición hepática asociada con la PVL para la hepatectomía por etapas (ALPPS). El procedimiento ALPPS parece ser superior a las otras técnicas para lograr un mayor tamaño y un crecimiento acelerado de la FLR. Especialmente la tasa de crecimiento cinético (KGR) es superior a lo que se ha descrito anteriormente. Sin embargo, el principal inconveniente de ALPPS es que el paciente se somete a dos procedimientos abiertos que se asocian con una alta morbilidad y mortalidad.

En un estudio experimental anterior en ratas, los investigadores demostraron que la PVE combinada con la ablación por radiofrecuencia (RFA), en lo sucesivo denominada Ablación asociada por radiofrecuencia y ligadura de la vena porta para la hepatectomía por etapas (ARAPS), puede inducir un crecimiento acelerado de la FLR tan potente como el observado. después de ALPPS. En humanos, el procedimiento ARAPS puede (el primer paso), a diferencia del procedimiento ALPPS de dos etapas, realizarse por vía percutánea, y los investigadores esperan que esto reduzca la alta morbilidad y mortalidad asociadas con el ALPPS. En el presente estudio, los investigadores quieren examinar el efecto de ARAPS en comparación con PVE solo en la regeneración del hígado y la función de la FLR.

Justificación del estudio Para permitir que más pacientes se sometan a cirugía radical para CRLM, la implementación de nuevos métodos para mejorar la regeneración del hígado es vital.

Objetivo En el presente estudio, los investigadores prueban la hipótesis de que el enfoque ARAPS es superior al PVE solo para lograr el crecimiento de la FLR en pacientes con CRLM.

La hipótesis es que los investigadores esperan ver un mayor crecimiento de la FLR en el brazo de ARAPS en comparación con el brazo de PVE una semana después de la intervención.

Diseño del estudio El estudio es un estudio prospectivo aleatorizado iniciado por un investigador. A cualquier paciente elegible para este estudio se le ofrecerá inscripción. Los pacientes inscritos en el estudio serán aleatorizados (1:1) a la intervención (ARAPS) o control (PVE) como

Reclutamiento de los sujetos del estudio A los posibles sujetos del estudio se les dará la opción de participar después de que se presente el estudio durante su primera visita a la clínica ambulatoria. La visita se llevará a cabo en una sala de consulta, donde el cirujano proporcionará información verbal y escrita sobre el estudio antes de la inscripción. Los pacientes pueden tener un acompañante para esta entrevista. Se dan al menos 24 horas antes de obtener un consentimiento informado. El consentimiento del paciente puede ser retirado en cualquier momento, y todos los datos recopilados para el proyecto, serán destruidos sin ninguna consecuencia para su tratamiento posterior.

Plan de análisis de datos Cálculos de potencia El volumen hepático total es de ~1500 ml. Suponiendo que la FLR es el 20 % del volumen hepático total, la FLR comprende 300 ml. Con base en la literatura previa, los investigadores esperan un crecimiento en la FLR del 10 % (30 ml, KGR ≈ 4,3 ml/día) en el brazo de PVE y del 50 % (150 ml, KGR ≈ 21,4 ml/día) en el brazo de ARAPS. Con alfa=0,05, potencia del 80 % y una desviación estándar de 200 ml, se necesitan 12 pacientes en cada brazo para mostrar una diferencia estadísticamente significativa entre las dos intervenciones. Para poder hacer frente a un abandono potencial de hasta el 20 %, los investigadores pretenden incluir 15 pacientes en cada grupo; 30 pacientes en total.

Métodos estadísticos La regeneración hepática se medirá como el aumento del volumen hepático anatómico (TC) y funcional (PET) siete y trece días después de la intervención (cuantificado en mililitros). Además, el KGR se calculará como aumento de volumen por día (ml/día). Las diferencias en los dos brazos se expresarán como medias o medianas con desviaciones estándar asociadas o rangos intercuartílicos (dependiendo de la distribución de datos). Las diferencias entre los dos brazos se analizarán mediante una prueba t o una prueba no paramétrica, según corresponda. P<0,05 se considerará estadísticamente significativo.

Datos de los pacientes Los datos de edad, diagnóstico, comorbilidad y material de imagen tumoral se traspasarán de la historia clínica para evaluar si el paciente es apto para su inclusión en el estudio. La información sobre el sexo, el tamaño del tumor, la histología del tumor, la cantidad y el tamaño de las metástasis, los medicamentos, la exposición al tabaco/alcohol y los resultados de las muestras de sangre se obtendrán de los registros médicos del paciente. También se recuperarán informes radiológicos, bioquímicos y patológicos para su uso en los análisis estadísticos.

Procedimientos del estudio Intervención Embolización de la vena porta El procedimiento estándar de atención, que se ofrecería a los pacientes independientemente de este estudio, es la EVP. El PVE se utilizará para redirigir el flujo portal a segmentos del FLR: El sistema venoso portal se evalúa a través de la parte del hígado que alberga el tumor (es decir, la parte que luego se extirpará). La vena porta se evalúa guiada por ultrasonografía y luego se avanza un catéter bajo guía fluoroscópica para la embolización subsiguiente. En el caso de una hepatectomía derecha extendida planificada, las ramas portales al segmento 4 deben embolizarse selectivamente. Como material de embolización se prefieren los tapones.

Ablación por radiofrecuencia Bajo la guía de ultrasonografía, se coloca una aguja RFA de un solo electrodo en la parte del hígado que acaba de ser deportalizada. Se coloca la aguja en parénquima normal, y en un lapso de diez minutos se produce una necrosis de aprox. Se crean 3 cm. En la literatura, las tasas de complicaciones posteriores al tratamiento con RFA son bajas, lo que lo convierte en un procedimiento factible.

Ambos tratamientos se realizarán con anestesia general. Los pacientes estarán equipados con dos vendajes, que deben usar hasta después de la segunda exploración PET/CT para cegarlos al tratamiento recibido.

Escaneo PET/CT La estimación precisa del volumen hepático se basa en la segmentación precisa del hígado mediante imágenes de TC multifase según la clasificación de Couinaud. Se utilizarán espesores de ≥ 1 mm para garantizar resultados precisos. El volumen hepático total, el volumen de la parte del hígado desportalizada y el volumen del FLR se estimarán antes y después de la intervención. La tomografía por emisión de positrones (PET) con el análogo de galactosa marcado radiactivamente 2-[18F]fluoro-2-desoxi-D-galactosa (FDGal) se puede utilizar para cuantificar la función metabólica hepática regional y del hígado completo, así como para medir el volumen hepático funcional . El método es validado, simple y con variaciones insignificantes día a día. El PET se realiza tras 4h de ayuno, pero se permite beber agua al paciente. En Aarhus, el escáner es una cámara Siemens Biograph TruePoint PET/CT de 64 cortes (Siemens AG, Erlangen, Alemania). Se inyecta FDGal (100 MBq) por vía intravenosa y se realiza una tomografía computarizada de dosis baja (50 mA efectivos con CAREDose4D, 120 kV, paso de 0,8, espesor de corte de 5 mm) para la corrección de atenuación de los datos de PET y el co-registro anatómico. Se realiza una exploración PET estática de la concentración media de radiactividad tisular entre 10 y 20 minutos después de la inyección del marcador (12). Los datos de PET se corrigen para el decaimiento radiactivo hasta el momento de la inyección y se reconstruyen con modelos de resolución (4 iteraciones, 21 subconjuntos y filtro gaussiano de 2 mm (18F-FDGal) o 3 mm (18F-FDG)) y matriz de 336 x 336. El valor de absorción estandarizado (SUV; sin unidades) se calcula dividiendo la concentración de radiactividad tisular (kBq/mL de tejido) por la relación entre la dosis inyectada (kBq) y el peso corporal (mL de tejido, suponiendo una densidad tisular promedio de 1 g/mL de tejido). ). Se estiman los FDGal-SUV hepáticos regionales y de hígado completo, así como el volumen hepático funcional.

Posibles beneficios, riesgos y efectos secundarios Posibles beneficios Dado que el impacto potencial de este estudio es amplio, incluida la posibilidad de que más pacientes con CRLM se sometan a una resección con intención curativa, opinamos que los beneficios superan con creces los pocos efectos secundarios potenciales. efectos Solo se realizarán dos tomografías PET y dos tomografías computarizadas con radiación mínima. Las muestras de sangre extraídas son parte del procedimiento de trabajo estándar. No se extraerán muestras de sangre adicionales sobre la base de la participación en este estudio.

Dosis de radiación de las exploraciones PET/CT Los pacientes que participan en el presente estudio no reciben más radiación de las modalidades de imágenes que los pacientes que no participan. A partir de las tomografías computarizadas de baja dosis, el paciente recibe una dosis de irradiación de hasta 1 mSv. Para FDGal, la dosis de radiación efectiva es de 0,032 mSv/MBq, la administración de 100 MBq de FDGal da una dosis de 3,2 mSv. La dosis de irradiación total que cada paciente recibe de dos TEP y dos tomografías computarizadas es de aproximadamente 8,4 mSv, lo que equivale a tres veces la dosis de fondo anual promedio en Dinamarca. Esto presenta un riesgo estimado de 1:10.000 para el desarrollo de cáncer debido a la participación en el estudio. Estas dosis deben considerarse en relación con el beneficio potencial para el paciente al participar en el estudio, como se mencionó anteriormente.

Intervenciones Los riesgos potenciales relacionados con el tratamiento de RFA son extremadamente escasos e incluyen sangrado, abscesos hepáticos, infartos hepáticos y lesiones de las vías biliares. La PVE es un procedimiento seguro que causa pocos efectos adversos y se puede realizar en forma ambulatoria. La mayoría de las series grandes informan una mortalidad relacionada con el procedimiento del 0 %. Los riesgos incluyen sangrado, infección y desplazamiento del material de embolización. Especialmente el último es extremadamente raro.

Tratamiento adicional del paciente Tras el cálculo de KGR y el aumento de FLR, los pacientes son reevaluados con respecto al momento de la hepatectomía parcial de segunda etapa. Se espera que algunos pacientes, especialmente en el grupo de PVE, necesiten más hipertrofia hepática antes de pasar a la hepatectomía parcial. Más hipertrofia en un período de 1 a 3 semanas y podría ser necesaria una nueva evaluación por TC. En algunos pacientes, la hipertrofia puede estar alterada o ausente. Estos pacientes serán evaluados con respecto a otras opciones de tratamiento, incluido el ALPPS de rescate, que se ha utilizado previamente en pacientes con hipertrofia alterada después de la EVP. La tasa de resección en cada brazo se informará como criterio de valoración secundario.

Cronograma Este estudio comenzará el 1 de noviembre de 2019. Se espera que la duración total del estudio sea de 24 meses para el reclutamiento de sujetos y seis meses adicionales para el análisis de datos. Los investigadores esperan finalizar el análisis de datos y presentar nuestros hallazgos durante 2021. El proyecto comenzará en el Hospital Universitario de Aarhus, mientras que los otros centros participantes se inscribirán según corresponda.

Publicaciones Los resultados positivos, negativos y no concluyentes se publicarán y presentarán en reuniones científicas. Los resultados se presentarán en congresos científicos internacionales y los investigadores buscarán publicaciones en revistas de alto impacto con enfoque en oncología, radiología y cirugía hepática. El estudio se registrará en www.clinicaltrials.gov.

Aspectos financieros Este estudio es iniciado por un investigador y cuenta con el apoyo de varias fundaciones danesas (Vissing Fonden [322.000 DKK (corona danesa)], Knud & Edith Eriksens Mindefond [50.000 DKK], Læge Sofus Carl Emil Friis og Hustru Olga Doris Friis' Legat [148.000 DKK], Familien Erichsens Mindefond [98.000 DKK], Tømmerhandler Vilhelm Bangs Fond [98.000 DKK], Riisfort Fonden [198.000 DKK], y Neye Fonden [98.000 DKK]). Las subvenciones de estas fundaciones se otorgan al investigador principal, el Prof. Frank Viborg Mortensen, y son administradas por el Hospital Universitario de Aarhus. Las subvenciones apoyan los gastos de funcionamiento relacionados con el proyecto (tomografías computarizadas/PET, muestras de sangre, agujas RFA, etc.). Los investigadores que participan en este estudio son independientes de cualquier interés financiero. No se pagará ninguna tasa a los sujetos de estudio. Los salarios del personal científico ya están financiados por sus respectivos empleadores.

Consideraciones éticas El estudio se llevará a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y tras la aprobación del comité de ética local. El proyecto está registrado en la Agencia Danesa de Protección de Datos de acuerdo con el sistema de registro común de la Región Central de Dinamarca. No se incluirá a ningún paciente antes de que se otorguen estos permisos. Toda la información que involucre a los pacientes se manejará de acuerdo con la legislación nacional sobre información de datos personales. El estudio está cubierto por la Autoridad Danesa de Compensación de Pacientes.