První zkouška u člověka, fáze 1b/2a s multipeptidovou terapeutickou vakcínou u pacientů s progresivním glioblastomem (ROSALIE)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s jednoznačně zdokumentovaným (včetně histologického potvrzení glioblastomu-GB- při primární diagnóze) důkazem první progrese/recidivy GB na MRI, jak je definováno kritérii RANO

2. Pacienti s:

   • pro kohorty 1, 2a a 3: alespoň 1 měřitelná léze
   • pro kohortu 2b: žádné měřitelné zhoršující se onemocnění
   • pro kohortu 2c: zdokumentovaná recidiva GB považovaná za kandidáta na operaci
3. Pacienti ve věku ≥ 18 let
4. Pacienti, kteří jsou pozitivní na lidský leukocytární antigen (HLA)-A2
5. Pacienti s výkonnostním stavem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 nebo výkonnostním stavem podle Karnofského ≥ 70

6. Pacienti by měli podstoupit standardní primární léčbu, včetně chirurgického zákroku (biopsie, neúplná nebo kompletní resekce), ozařování, případně temozolomidu

   1. Radiační terapie musí být ukončena 28 dní před prvním podáním studijní léčby
   2. Pacienti, kteří dostávali temozolomid jako adjuvantní léčbu, musí léčbu přerušit a před prvním podáním studijní léčby podstoupit vymývací období 28 dní (6 týdnů u nitrosomočovin a 5 poločasů u experimentálních terapií)
   3. Pacienti s nemethylovaným promotorem methylguanin-DNA-methyltransferázy (MGMT) mohou být zařazeni, i když temozolomid před zařazením do této klinické studie neužívali.
7. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před podáním dávky

8. S ohledem na embryofetální toxicitu nivolumabu ukázanou na zvířecích modelech je třeba dodržovat následující doporučení pro antikoncepci:

   A. Pokud pacientky ve fertilním věku nejsou chirurgicky sterilní, musí používat vysoce účinnou antikoncepci od podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF) do 6 měsíců po poslední podané léčebné dávce. Vysoce účinná antikoncepce zahrnuje: i. Kombinovaná (obsahující estrogen a progesteron) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace: Orální Intravaginální Transdermální ii. Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace: Orální injekční implantabilní iii. Nitroděložní tělísko iv. Nitroděložní systém uvolňující hormony v. Bilaterální tubární okluze vi. Sexuální abstinence. V každém případě opožděné menstruace (více než 1 měsíc mezi menstruacemi) se důrazně doporučuje potvrzení nepřítomnosti těhotenství. Toto doporučení platí i pro ženy ve fertilním věku s řídkým nebo nepravidelným menstruačním cyklem.

   b. Pokud není chirurgicky sterilní, musí muž s partnerkou ve fertilním věku používat kondom od podpisu ICF do 8 měsíců po poslední podané léčebné dávce. Muži musí zajistit, aby jejich partnerky ve fertilním věku také používaly vysoce účinnou antikoncepci.

9. Pacienti, kteří obdrželi informační list a poskytli písemný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií
10. Pacienti ochotní a schopní dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další postupy studie uvedené v protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti léčení dexamethasonem > 2 mg/den nebo ekvivalentem (tj. 13 mg/den prednisonu) během 14 dnů před prvním podáním EO2401, pokud to není nutné k léčbě nežádoucí příhody (AE) Poznámka: Kritérium implikuje, že by pacient neměl dostávat léčba dexamethasonem > 2 mg/den nebo ekvivalentem ve skutečné době screeningové návštěvy (posouzení v jediném časovém bodě) a během 14 dnů před prvním podáním EO2401 (pokud to není nutné k léčbě AE); druhá část kritéria by měla být zkontrolována v době zahájení léčby.
2. 2. Pacienti léčení radioterapií a cytoredukční terapií během 28 dnů (6 týdnů u nitrosomočovin) před prvním podáním EO2401. Kromě toho by pacienti neměli dostávat žádnou předchozí léčbu sloučeninami cílenými na PD-1, PD-L1, CTLA-4 nebo podobnými sloučeninami, kde by se mohla vyvinout obecná rezistence proti terapeutickým vakcinačním přístupům; pacienti by také neměli dostávat systémovou protinádorovou léčbu nebo radioterapii pro jejich progresivní nebo první recidivující GB.
3. Pacienti s nádory primárně lokalizovanými v infratentoriálním segmentu
4. Pacienti se známými radiologickými známkami extrakraniálních metastáz
5. Pacienti s přítomností nového krvácení (kromě stabilního 1. stupně) nebo nekontrolovaným záchvatem
6. Pacienti s významným leptomeningeálním onemocněním

7. Pacienti s abnormálními (≥ 2. stupeň National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for AEs [NCI-CTCAE] verze 5.0) laboratorními hodnotami pro hematologii, jaterní a renální funkce (sérový kreatinin). Jako kritéria vyloučení platí podrobně následující hodnoty:

   1. Hemoglobin < 10 g/dl (6,2 mmol/l)
   2. Snížení počtu bílých krvinek (< 3,0 × 109/l) nebo zvýšení (> 10,0 × 109/l)
   3. Absolutní pokles počtu neutrofilů (< 1,5 × 109/l)
   4. Snížení počtu krevních destiček (< 75 × 109/l)
   5. Bilirubin > 1,5 × horní hranice normálu na místní laboratorní hladiny; povšimněte si, že zařazení do studie je povoleno pacientům s hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituční terapii, rovněž pacientům s abnormálními laboratorními hodnotami, které ošetřující lékař posoudil jako klinicky nerelevantní.
   6. Alaninaminotransferáza > 3 × ULN
   7. Aspartátaminotransferáza > 3 × ULN
   8. Zvýšení sérového kreatininu (> 1,5 × ULN)
   9. Abnormální funkce štítné žlázy

8. U pacientů, kteří plánují dostávat bevacizumab:

   1. Pacienti s nefrotickým syndromem
   2. Pacienti s proteinurií ≥ 2 g/24 hodin
   3. Pacienti s anamnézou nebo aktivní gastrointestinální perforací a píštělí
   4. Významný chirurgický výkon během 4 týdnů před zahájením léčby nebo plánované operace
   5. Nezahojená rána
   6. Pacient s nedávnou (4 týdny) anamnézou hemoptýzy ½ čajové lžičky nebo více červené krve
   7. Trombotická epizoda do 6 měsíců
   8. Nekontrolovaný diabetes mellitus nebo hypertenze
   9. Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie
9. Pacienti s přetrvávající toxicitou stupně 3 nebo 4 (podle NCI-CTCAE v5.0). Toxicita musí být odstraněna alespoň po 2 týdnech do 1. stupně nebo méně. Alopecie nebo jiná přetrvávající toxicita stupně ≤ 2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě úsudku zkoušejícího jsou přijatelné
10. Pacienti s kontraindikací MRI s kontrastem
11. Jiné malignity nebo předchozí malignity s intervalem bez onemocnění kratším než 3 roky s výjimkou těch, které jsou léčeny chirurgickým zákrokem a očekávanou nízkou pravděpodobností recidivy, jako je bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže nebo karcinom in situ. Vhodné jsou pacienti s adekvátně léčeným bazocelulárním nebo spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ

12. 12. Pacienti s klinicky významnou aktivní infekcí, srdečním onemocněním, závažným zdravotním nebo psychiatrickým onemocněním/stavem, které by podle názoru zkoušejícího narušovaly hodnocení EO2401 nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie nebo které by bránily porozumění nebo poskytnutí informovaného souhlasu (tj. do studie mohou být zařazeni pouze pacienti, kteří mohou souhlasit) a dodržování požadavků protokolu – včetně (mimo jiné):

    1. Bakteriální sepse nebo jiné podobně závažné infekce
    2. New York Heart Association > městnavé srdeční selhání 2. stupně během 6 měsíců před vstupem do studie
    3. Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně:

    i. Infarkt myokardu během 6 měsíců před získáním informovaného souhlasu ii. Nekontrolovaná/nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před získáním informovaného souhlasu iii. Diagnostikovaný nebo suspektní vrozený syndrom dlouhého QT intervalu iv. Jakákoli anamnéza klinicky významných komorových arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo Torsades de pointes). Cévní mozková příhoda do 6 měsíců před získáním informovaného souhlasu e. Souběžné neurodegenerativní onemocnění f. Demence nebo výrazně změněný duševní stav.

13. Pacienti s podezřením na autoimunitní nebo aktivní autoimunitní poruchu nebo známou anamnézou autoimunitního neurologického onemocnění (např. Guillain-Barrého syndrom) Poznámka: pacienti s vitiligem, diabetes mellitus I. typu, hypotyreóza způsobená autoimunitním onemocněním vyžadujícím pouze hormonální substituční léčbu, psoriáza nevyžadující systémovou léčbu terapie nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat v nepřítomnosti externího spouštěče, mohou být zařazeni
14. Pacienti s anamnézou transplantace solidních orgánů nebo transplantace hematopoetických kmenových buněk
15. Pacienti s anamnézou nebo známou přítomností tuberkulózy
16. Těhotné a kojící pacientky
17. Pacienti s anamnézou nebo přítomností viru lidské imunodeficience a/nebo potenciálně aktivního viru hepatitidy B/hepatitidy C
18. Pacienti, kteří byli léčeni živou nebo oslabenou vakcínou používanou k prevenci infekčních onemocnění, včetně sezónního (chřipkového) očkování do 4 týdnů po první dávce studovaného léku
19. Pacienti s anamnézou přecitlivělosti na kteroukoli pomocnou látku přítomnou v lékové formě hodnoceného léčivého přípravku
20. Pacienti léčení imunostimulačními nebo imunosupresivními léky, včetně rostlinných přípravků, nebo rostlinných přípravků, o kterých je známo, že potenciálně interferují s funkcí hlavních orgánů
21. Pacienti se známým zneužíváním drog a alkoholu
22. Pacienti se známým nebo základním zdravotním nebo psychiatrickým onemocněním, které by podle názoru zkoušejícího způsobilo, že by podávání studovaného léku bylo pro pacienta nebezpečné nebo by zatemnilo interpretaci stanovení toxicity nebo nežádoucích účinků
23. Pacienti, kteří podstoupili léčbu jakýmkoli jiným hodnoceným činidlem, nebo se účastnili jiného klinického hodnocení (klinické hodnocení včetně aktivních intervencí je zakázáno; účast v klinických studiích je povolena pouze pro účely sběru dat) během 28 dnů před prvním podáním studijní léčby a během období léčby. Všimněte si, že u zkoumaných látek by před prvním podáním studijní léčby měla existovat vymývací perioda alespoň 28 dní nebo 5 poločasů, pokud je delší.
24. Pacienti zbavení svobody nebo v ochranné vazbě či opatrovnictví.