Ensimmäinen terapeuttisen multipeptidirokotteen vaihe 1b/2a ihmisissä potilailla, joilla on progressiivinen glioblastooma (ROSALIE)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on yksiselitteisiä dokumentoituja (mukaan lukien histologinen vahvistus glioblastooma-GB- primaaridiagnoosista) todisteita GB:n ensimmäisestä etenemisestä/uisumisesta magneettikuvauksessa RANO-kriteerien mukaisesti

2. Potilaat, joilla on:

   • kohorteille 1, 2a ja 3: vähintään 1 mitattavissa oleva leesio
   • Kohortti 2b: ei mitattavissa olevaa pahenevaa sairautta
   • Kohortti 2c: dokumentoitu GB:n uusiutuminen, jonka katsotaan soveltuvan leikkaukseen
3. Potilaat, joiden ikä on ≥ 18 vuotta
4. Potilaat, jotka ovat ihmisen leukosyyttiantigeeni (HLA)-A2-positiivisia
5. Potilaat, joiden ECOG-suorituskyky on ≤ 2 tai Karnofskyn suorituskyky ≥ 70

6. Potilaille on täytynyt saada tavallista perushoitoa, mukaan lukien leikkaus (biopsia, epätäydellinen tai täydellinen resektio), säteily, temotsolomidi, jos mahdollista

   1. Sädehoidon on oltava päättynyt 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoa
   2. Potilaiden, jotka saivat temotsolomidia adjuvanttihoitona, on täytynyt lopettaa hoito ja heillä on oltava 28 päivän poistumisjakso ennen ensimmäistä tutkimushoitoa (6 viikkoa nitrosoureoilla ja 5 puoliintumisaikaa kokeellisilla hoidoilla).
   3. Potilaat, joilla on metyloitumaton metyyliguaniini-DNA-metyylitransferaasi (MGMT) -promoottori, voidaan ottaa mukaan, vaikka he eivät olisi saaneet temotsolomidia ennen sisällyttämistä tähän kliiniseen tutkimukseen.
7. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen annostelua

8. Kun otetaan huomioon nivolumabin sikiötoksisuus eläinmalleissa, seuraavia ehkäisyä koskevia suosituksia on noudatettava:

   a. Jos he eivät ole kirurgisesti steriilejä, hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoittamisesta 6 kuukauden ajan viimeisen hoitoannoksen jälkeen. Erittäin tehokas ehkäisy sisälsi: i. Yhdistetty (estrogeenia ja progesteronia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon: Suun kautta intravaginaalinen transdermaalinen ii. Pelkästään progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon: Suun kautta ruiskeena istutettava iii. Kohdunsisäinen laite iv. Kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä v. Kahdenvälinen munanjohtimen tukos vi. Seksuaalinen raittius. Jokaisessa kuukautiskierron viivästyessä (yli 1 kuukausi kuukautisten välillä) on erittäin suositeltavaa varmistaa raskauden puuttuminen. Tämä suositus koskee myös hedelmällisessä iässä olevia naisia, joilla on harvinainen tai epäsäännöllinen kuukautiskierto.

   b. Jos mies ei ole kirurgisesti steriili, miehen, jolla on hedelmällisessä iässä oleva naispuolinen kumppani, on käytettävä kondomia ICF-sopimuksen allekirjoittamisesta 8 kuukauden ajan viimeisen hoitoannoksen jälkeen. Miesten on varmistettava, että myös heidän hedelmällisessä iässä olevat kumppaninsa käyttävät erittäin tehokasta ehkäisyä.

9. Potilaat, jotka ovat saaneet tietolomakkeen ja jotka ovat antaneet kirjallisen suostumuksen ennen tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä
10. Potilaat, jotka haluavat ja pystyvät noudattamaan sovittuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia ja muita protokollassa mainittuja tutkimustoimenpiteitä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joita hoidetaan deksametasonilla > 2 mg/vrk tai vastaavalla (eli 13 mg/vrk prednisonia) 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä EO2401-antoa, ellei sitä vaadita haittatapahtuman (AE) hoitamiseksi. Huomautus: Kriteeri tarkoittaa, että potilaan ei pitäisi saada hoito deksametasonilla > 2 mg/vrk tai vastaavalla annoksella seulontakäynnin varsinaisena ajankohtana (yhden ajankohdan arviointi) ja 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä EO2401-antoa (ellei sitä vaadita AE:n hoitoon); kriteerin jälkimmäinen osa tulee tarkistaa hoidon aloittamisen yhteydessä.
2. 2. Potilaat, joita on hoidettu sädehoidolla ja sytoreduktiivisella hoidolla 28 päivän sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla) ennen ensimmäistä EO2401-antoa. Lisäksi potilaat eivät ole saaneet aiempaa hoitoa yhdisteillä, jotka kohdistuvat PD-1:een, PD-L1:een, CTLA-4:ään tai vastaavilla yhdisteillä, joissa yleinen resistenssi terapeuttisia rokotusmenetelmiä vastaan ​​on saattanut kehittyä; potilaiden ei myöskään olisi pitänyt saada systeemistä kasvainten vastaista hoitoa tai sädehoitoa etenevän tai ensimmäisen toistuvan GB:n vuoksi.
3. Potilaat, joilla kasvaimet sijaitsevat pääasiassa infra-tentoriaalisessa segmentissä
4. Potilaat, joilla on radiologisia todisteita ekstrakraniaalisista etäpesäkkeistä
5. Potilaat, joilla on uusi verenvuoto (lukuun ottamatta vakaata astetta 1) tai hallitsematon kohtaus
6. Potilaat, joilla on merkittävä leptomeningeaalinen sairaus

7. Potilaat, joilla on epänormaalit (≥ Grade 2 National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for AE [NCI-CTCAE] versio 5.0) laboratorioarvot hematologisille, maksan ja munuaisten toiminnalle (seerumin kreatiniini). Yksityiskohtaisesti seuraavat arvot ovat voimassa poissulkemiskriteereinä:

   1. Hemoglobiini < 10 g/dl (6,2 mmol/l)
   2. Valkosolujen määrän lasku (< 3,0 × 109/l) tai nousu (> 10,0 × 109/l)
   3. Absoluuttinen neutrofiilien määrän lasku (< 1,5 × 109/l)
   4. Verihiutaleiden määrän lasku (< 75 × 109/l)
   5. Bilirubiini > 1,5 × normaalin yläraja paikallista laboratoriotasoa kohden; Huomaa, että kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastavat potilaat, jotka tarvitsevat vain hormonikorvaushoitoa, voivat ilmoittautua, myös potilaat, joilla on poikkeavia laboratorioarvoja, jotka hoitava lääkäri arvioi kliinisesti merkityksettömiksi.
   6. Alaniiniaminotransferaasi > 3 × ULN
   7. Aspartaattiaminotransferaasi > 3 × ULN
   8. Seerumin kreatiniinin nousu (> 1,5 × ULN)
   9. Epänormaali kilpirauhasen toiminta

8. Potilaille, joille suunnitellaan bevasitsumabia:

   1. Potilaat, joilla on nefroottinen oireyhtymä
   2. Potilaat, joilla on proteinuria ≥ 2 g/24 tuntia
   3. Potilaat, joilla on anamneesi tai aktiivinen maha-suolikanavan perforaatio ja fisteli
   4. Merkittävä kirurginen toimenpide 4 viikon aikana ennen hoidon tai suunniteltua leikkausta
   5. Parantumaton haava
   6. Potilas, jolla on äskettäin (4 viikkoa) ollut hemoptysis ½ tl tai enemmän punaista verta
   7. Tromboottinen jakso 6 kuukauden sisällä
   8. Hallitsematon diabetes mellitus tai verenpainetauti
   9. Takaosan palautuva enkefalopatian oireyhtymä
9. Potilaat, joilla on jatkuvia asteen 3 tai 4 toksisuutta (NCI-CTCAE v5.0:n mukaan). Myrkyllisyydet on poistuttava vähintään 2 viikosta 1. asteeseen tai vähemmän. Kuitenkin hiustenlähtö tai muut jatkuvat toksisuusaste ≤ 2, jotka eivät aiheuta turvallisuusriskiä tutkijan arvion perusteella, ovat hyväksyttäviä
10. Potilaat, joilla on vasta-aihe varjoaineella tehostetulle MRI:lle
11. Muut pahanlaatuiset tai aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet, joiden taudista vapaa aika on alle 3 vuotta, paitsi ne, jotka on hoidettu kirurgisesti ja joiden uusiutumisen todennäköisyys on alhainen, kuten tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä tai in situ -syöpä. Potilaat, joilla on riittävästi hoidettu tyvisolu- tai okasolu-ihosyöpä tai in situ -syöpä, ovat kelpoisia

12. 12. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä aktiivinen infektio, sydänsairaus, merkittävä lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus/sairaus, joka tutkijan mielestä häiritsee EO2401:n arviointia tai potilasturvallisuuden tai tutkimustulosten tulkintaa tai joka estäisi ymmärtämystä tai tietoisen suostumuksen antaminen (esim. tutkimukseen voidaan ottaa vain suostuvaisia ​​potilaita) ja protokollan vaatimusten noudattaminen - mukaan lukien (mutta ei rajoittuen):

    1. Bakteerisepsis tai muut vastaavat vakavat infektiot
    2. New York Heart Association > 2. asteen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa
    3. Hallitsematon tai merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien:

    i. Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen tietoisen suostumuksen saamista ii. Hallitsematon/epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen tietoisen suostumuksen saamista iii. Diagnosoitu tai epäilty synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä iv. Kliinisesti merkittäviä kammiorytmihäiriöitä (kuten kammiotakykardiaa, kammiovärinää tai Torsades de pointes) anamneesissa. Aivohalvaus 6 kuukauden sisällä ennen tietoisen suostumuksen saamista e. Samanaikainen hermostoa rappeuttava sairaus f. Dementia tai merkittävästi muuttunut henkinen tila.

13. Potilaat, joilla epäillään autoimmuunisairautta tai aktiivista autoimmuunisairautta tai joilla on tiedossa autoimmuuni neurologinen sairaus (esim. Guillain-Barrén oireyhtymä) Huom. potilaat, joilla on vitiligo, tyypin I diabetes, autoimmuunisairaudesta johtuva kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, psoriasis ei vaadi systeemistä hoitoon tai tiloihin, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta, saa ilmoittautua
14. Potilaat, joille on tehty kiinteä elinsiirto tai hematopoieettinen kantasolusiirto
15. Potilaat, joilla on tuberkuloosi tai joiden tiedetään olevan olemassa
16. Raskaana olevat ja imettävät potilaat
17. Potilaat, joilla on ollut ihmisen immuunikatovirus ja/tai mahdollisesti aktiivinen hepatiitti B-/hepatiitti C -virus
18. Potilaat, jotka ovat saaneet elävää tai heikennettyä rokotehoitoa tartuntatautien ehkäisyyn, mukaan lukien kausittaiset (influenssa)rokotukset 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta
19. Potilaat, joilla on aiemmin ollut yliherkkyyttä jollekin tutkimuslääkkeen farmaseuttisessa muodossa olevalle apuaineelle
20. Potilaat, joita hoidetaan immunostimuloivilla tai immunosuppressiivisilla lääkkeillä, mukaan lukien kasviperäiset lääkkeet tai rohdosvalmisteet, joiden tiedetään mahdollisesti häiritsevän tärkeimpien elinten toimintaa
21. Potilaat, joiden tiedetään käyttäneen huumeita ja alkoholia
22. Potilaat, joilla on tiedossa tai taustalla oleva lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan tekisi tutkimuslääkkeen antamisesta potilaalle vaarallista tai hämärtäisi toksisuusmäärityksen tai haittavaikutusten tulkintaa
23. Potilaat, jotka ovat saaneet hoitoa millä tahansa muulla tutkimusaineella tai osallistuneet toiseen kliiniseen tutkimukseen (kliininen tutkimus, joka sisältää aktiiviset interventiot, on kielletty; osallistuminen kliinisiin tutkimuksiin vain tiedonkeruutarkoituksiin on sallittu) 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoa ja tutkimuksen aikana hoitojakso. Huomaa, että tutkimusaineilla tulee olla vähintään 28 päivää tai 5 puoliintumisaikaa, jos se on pidempi, ennen ensimmäistä tutkimushoidon antamista.
24. Potilaat, jotka ovat riistetty vapaudesta tai jotka ovat suojeluksessa tai holhouksessa.