Pierwsze na ludziach badanie fazy 1b/2a wielopeptydowej szczepionki terapeutycznej u pacjentów z postępującym glejakiem (ROSALIE)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z jednoznacznie udokumentowanymi (w tym histologicznym potwierdzeniem glejaka wielopostaciowego-GB- w pierwotnym rozpoznaniu) dowodami pierwszej progresji/nawrotu GB w badaniu MRI, zgodnie z kryteriami RANO

2. Pacjenci z:

   • dla kohort 1, 2a i 3: co najmniej 1 mierzalna zmiana
   • dla Kohorty 2b: brak mierzalnego wzmocnienia choroby
   • dla kohorty 2c: udokumentowany nawrót GB uznany za kandydata do operacji
3. Pacjenci w wieku ≥ 18 lat
4. Pacjenci z dodatnim wynikiem na antygen ludzkich leukocytów (HLA)-A2
5. Pacjenci ze stanem sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 lub stanem sprawności Karnofsky'ego ≥ 70

6. Pacjenci powinni otrzymać standardową terapię podstawową, w tym zabieg chirurgiczny (biopsja, niecałkowita lub całkowita resekcja), radioterapię, temozolomid, jeśli dotyczy

   1. Radioterapię należy zakończyć 28 dni przed pierwszym podaniem badanego leku
   2. Pacjenci, którzy otrzymywali temozolomid jako terapię uzupełniającą, musieli przerwać leczenie i mieć okres wypłukiwania wynoszący 28 dni przed pierwszym podaniem badanego leku (6 tygodni dla nitrozomoczników i 5 okresów półtrwania dla terapii eksperymentalnych)
   3. Pacjenci z promotorem niemetylowanej metylotransferazy DNA-metyloguaniny (MGMT) mogą zostać włączeni do badania, nawet jeśli nie otrzymywali temozolomidu przed włączeniem do tego badania klinicznego)
7. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed podaniem dawki

8. Biorąc pod uwagę toksyczny wpływ niwolumabu na zarodek i płód wykazany na modelach zwierzęcych, należy przestrzegać następujących zaleceń dotyczących antykoncepcji:

   A. Jeśli pacjentki nie są chirurgicznie sterylne, pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję od momentu podpisania formularza świadomej zgody (ICF) przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leczniczej. Wysoce skuteczna antykoncepcja obejmowała: Złożona (zawierająca estrogeny i progesteron) hormonalna antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji: Doustnie Dopochwowo Przezskórnie ii. Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji: Doustna iniekcja Implantowalna iii. Wkładka wewnątrzmaciczna iv. Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony v. Obustronna niedrożność jajowodów vi. Wstrzemięźliwość seksualna. W każdym przypadku opóźnionej miesiączki (powyżej 1 miesiąca między miesiączkami) zdecydowanie zaleca się potwierdzenie braku ciąży. Zalecenie to dotyczy również kobiet w wieku rozrodczym z rzadkimi lub nieregularnymi cyklami miesiączkowymi.

   B. Jeśli nie jest chirurgicznie bezpłodny, mężczyzna z partnerką w wieku rozrodczym musi używać prezerwatywy od podpisania ICF do 8 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leczniczej. Mężczyźni muszą dopilnować, aby ich partnerki w wieku rozrodczym również stosowały wysoce skuteczną antykoncepcję.

9. Pacjenci, którzy otrzymali arkusz informacyjny i wyrazili pisemną świadomą zgodę przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem
10. Pacjenci chętni i zdolni do przestrzegania planowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych wskazanych w protokole.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci leczeni deksametazonem w dawce > 2 mg/dobę lub równoważną (tj. 13 mg/dobę prednizonu) w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem EO2401, chyba że jest to wymagane do leczenia zdarzenia niepożądanego (AE) Uwaga: Kryterium zakłada, że ​​pacjent nie powinien otrzymywać leczenie deksametazonem > 2 mg/dobę lub jego odpowiednikiem w czasie wizyty przesiewowej (ocena w jednym punkcie czasowym) oraz w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem EO2401 (chyba że jest to wymagane w leczeniu AE); drugą część kryterium należy sprawdzić w momencie rozpoczęcia leczenia.
2. 2. Pacjenci leczeni radioterapią i cytoredukcją w ciągu 28 dni (6 tyg. dla nitrozomoczników) przed pierwszym podaniem EO2401. Ponadto pacjenci nie powinni być wcześniej leczeni związkami ukierunkowanymi na PD-1, PD-L1, CTLA-4 lub podobnymi związkami, w przypadku których mogła rozwinąć się ogólna oporność na szczepienia terapeutyczne; ponadto pacjenci nie powinni otrzymywać ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego ani radioterapii z powodu postępującego lub pierwszego nawrotu GB.
3. Pacjenci z guzami zlokalizowanymi głównie w segmencie podnamiotowym
4. Pacjenci ze znanymi radiologicznymi dowodami przerzutów pozaczaszkowych
5. Pacjenci z nowym krwotokiem (z wyłączeniem stabilnego stopnia 1.) lub niekontrolowanym napadem padaczkowym
6. Pacjenci z istotną chorobą opon mózgowo-rdzeniowych

7. Pacjenci z nieprawidłowymi (≥ stopnia 2. National Cancer Institute — Common Terminology Criteria for AE [NCI-CTCAE] wersja 5.0) wartościami laboratoryjnymi hematologii, czynności wątroby i nerek (stężenie kreatyniny w surowicy). W szczególności następujące wartości mają zastosowanie jako kryteria wykluczenia:

   1. Hemoglobina < 10 g/dl (6,2 mmol/l)
   2. Zmniejszenie liczby białych krwinek (< 3,0 × 109/l) lub zwiększenie (> 10,0 × 109/l)
   3. Bezwzględne zmniejszenie liczby neutrofilów (< 1,5 × 109/l)
   4. Zmniejszenie liczby płytek krwi (< 75 × 109/l)
   5. Bilirubina > 1,5 × górna granica normy na lokalne poziomy laboratoryjne; Uwaga, do badania dopuszczane są pacjentki z niedoczynnością tarczycy wymagające jedynie hormonalnej terapii zastępczej, a także pacjentki z nieprawidłowymi wartościami laboratoryjnymi uznanymi przez lekarza prowadzącego za klinicznie nieistotne.
   6. Aminotransferaza alaninowa > 3 × GGN
   7. Aminotransferaza asparaginianowa > 3 × GGN
   8. Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy (> 1,5 × GGN)
   9. Nieprawidłowa czynność tarczycy

8. Dla pacjentów, u których planuje się otrzymać bewacyzumab:

   1. Pacjenci z zespołem nerczycowym
   2. Pacjenci z białkomoczem ≥ 2 g/24 godziny
   3. Pacjenci z historią lub czynną perforacją przewodu pokarmowego i przetoką
   4. Istotny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni poprzedzających rozpoczęcie leczenia lub planowaną operację
   5. Niezagojona rana
   6. Pacjent z niedawną (4 tygodnie) historią krwioplucia z ½ łyżeczki lub więcej czerwonej krwi
   7. Epizod zakrzepowy w ciągu 6 miesięcy
   8. Niekontrolowana cukrzyca lub nadciśnienie
   9. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii
9. Pacjenci z utrzymującą się toksycznością 3. lub 4. stopnia (zgodnie z NCI-CTCAE v5.0). Toksyczność musi zostać usunięta od co najmniej 2 tygodni do stopnia 1. lub mniejszego. Jednak łysienie lub inne utrzymujące się objawy toksyczności stopnia ≤ 2 niestanowiące zagrożenia dla bezpieczeństwa w oparciu o ocenę badacza są dopuszczalne
10. Pacjenci z przeciwwskazaniami do MRI ze wzmocnieniem kontrastowym
11. Inny nowotwór złośliwy lub wcześniejszy nowotwór złośliwy z przerwą wolną od choroby krótszą niż 3 lata, z wyjątkiem leczonych interwencją chirurgiczną i spodziewanym niskim prawdopodobieństwem nawrotu, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry lub rak in situ. Kwalifikują się pacjenci z odpowiednio leczonym rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ

12. 12. Pacjenci z klinicznie istotną czynną infekcją, chorobą serca, istotną chorobą/stanem medycznym lub psychiatrycznym, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę EO2401 lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badań lub który uniemożliwiłby zrozumienie lub wyrażenie świadomej zgody (tj. do badania mogą zostać włączeni tylko pacjenci, którzy wyrażą na to zgodę) oraz zgodność z wymogami protokołu – w tym (między innymi):

    1. Posocznica bakteryjna lub inne podobnie ciężkie infekcje
    2. New York Heart Association > Zastoinowa niewydolność serca stopnia 2. w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
    3. Niekontrolowana lub istotna choroba układu krążenia, w tym:

    I. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed uzyskaniem świadomej zgody ii. Niekontrolowana/niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed uzyskaniem świadomej zgody iii. Rozpoznany lub podejrzewany wrodzony zespół długiego QT iv. jakiekolwiek istotne klinicznie komorowe zaburzenia rytmu w wywiadzie (takie jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades de pointes) d. Udar w ciągu 6 miesięcy przed uzyskaniem świadomej zgody e. współistniejąca choroba neurodegeneracyjna f. Demencja lub znacząco zmieniony stan psychiczny.

13. Pacjenci z podejrzeniem choroby autoimmunologicznej lub czynnej choroby autoimmunologicznej lub ze stwierdzoną chorobą autoimmunologiczną neurologiczną w wywiadzie (np. zespół Guillain-Barré) Uwaga: pacjenci z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego terapii lub stany, których nie oczekuje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się rejestrować
14. Pacjenci po przeszczepieniu narządu miąższowego lub krwiotwórczych komórek macierzystych w wywiadzie
15. Pacjenci z historią lub potwierdzoną obecnością gruźlicy
16. Pacjentki w ciąży i karmiące piersią
17. Pacjenci z historią lub obecnością ludzkiego wirusa niedoboru odporności i (lub) potencjalnie aktywnego wirusa zapalenia wątroby typu B/wirusa zapalenia wątroby typu C
18. Pacjenci, którzy otrzymali żywą lub atenuowaną szczepionkę stosowaną w profilaktyce chorób zakaźnych, w tym szczepienia sezonowe (grypa) w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
19. Pacjenci z nadwrażliwością na jakąkolwiek substancję pomocniczą obecną w postaci farmaceutycznej badanego produktu leczniczego w wywiadzie
20. Pacjenci leczeni lekami immunostymulującymi lub immunosupresyjnymi, w tym lekami ziołowymi lub lekami ziołowymi, o których wiadomo, że mogą zakłócać czynność głównych narządów
21. Pacjenci ze znanym nadużywaniem narkotyków i alkoholu
22. Pacjenci ze znanymi lub współistniejącymi schorzeniami medycznymi lub psychiatrycznymi, które w opinii badacza spowodowałyby, że podawanie badanego leku byłoby niebezpieczne dla pacjenta lub utrudniałoby interpretację oznaczenia toksyczności lub zdarzeń niepożądanych
23. Pacjenci, którzy otrzymali leczenie jakimkolwiek innym badanym lekiem lub uczestniczyli w innym badaniu klinicznym (badanie kliniczne obejmujące aktywne interwencje jest zabronione; udział w badaniach klinicznych jest dozwolony wyłącznie w celu zebrania danych) w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem badanego leku i podczas okres leczenia. Uwaga: w przypadku badanych środków okres wypłukiwania powinien wynosić co najmniej 28 dni lub 5 okresów półtrwania, jeśli jest dłuższy, przed pierwszym podaniem badanego leku
24. Pacjenci pozbawieni wolności lub objęci aresztem ochronnym lub kuratelą.