Primeiro teste em humanos, Fase 1b/2a de uma vacina terapêutica multipeptídeo em pacientes com glioblastoma progressivo (ROSALIE)

Critério de inclusão:

1. Pacientes com evidências documentadas inequívocas (incluindo confirmação histológica de Glioblastoma-GB no diagnóstico primário) de primeira progressão/recorrência de GB na ressonância magnética, conforme definido pelos critérios RANO

2. Pacientes com:

   • para Coortes 1, 2a e 3: pelo menos 1 lesão mensurável
   • para Coorte 2b: nenhuma doença mensurável
   • para Coorte 2c: recorrência documentada de GB considerada candidata a cirurgia
3. Pacientes com idade ≥ 18 anos
4. Pacientes com antígeno leucocitário humano (HLA)-A2 positivo
5. Pacientes com performance status do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 ou performance status de Karnofsky ≥ 70

6. Os pacientes devem ter recebido terapia primária padrão, incluindo cirurgia (biópsia, ressecção incompleta ou completa), radiação, temozolomida, se aplicável

   1. A radioterapia deve ter sido concluída 28 dias antes da administração do primeiro tratamento do estudo
   2. Os pacientes que receberam temozolomida como terapia adjuvante devem ter parado o tratamento e ter um período de wash-out de 28 dias antes da administração do primeiro tratamento do estudo (6 semanas para nitrosouréias e 5 meias-vidas para terapias experimentais)
   3. Pacientes com promotor de metilguanina-DNA-metiltransferase (MGMT) não metilado podem ser incluídos mesmo que não tenham recebido temozolomida antes da inclusão neste estudo clínico)
7. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes da administração

8. Considerando a toxicidade embriofetal do nivolumab demonstrada em modelos animais, as seguintes recomendações de contracepção devem ser seguidas:

   a. Se não for cirurgicamente estéril, as pacientes do sexo feminino em idade fértil devem usar contracepção altamente eficaz desde a assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) até 6 meses após a última dose de tratamento administrada. A contracepção altamente eficaz incluiu: i. Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progesterona) associada à inibição da ovulação: Oral Intravaginal Transdérmica ii. Contracepção hormonal apenas com progestágeno associada à inibição da ovulação: Oral Injetável Implantável iii. Dispositivo intra-uterino iv. Sistema de liberação de hormônio intrauterino v. Oclusão tubária bilateral vi. Abstinência sexual. Em cada caso de atraso menstrual (mais de 1 mês entre as menstruações), a confirmação da ausência de gravidez é fortemente recomendada. Esta recomendação também se aplica a mulheres com potencial para engravidar com ciclos menstruais pouco frequentes ou irregulares.

   b. Se não for cirurgicamente estéril, o homem com parceira em idade fértil deve usar preservativo desde a assinatura do TCLE até 8 meses após a última dose de tratamento administrada. Os homens devem garantir que suas parceiras com potencial para engravidar também usem métodos contraceptivos altamente eficazes.

9. Pacientes que receberam a folha de informações e que forneceram consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo
10. Pacientes dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e demais procedimentos do estudo indicados no protocolo.

Critério de exclusão:

1. Pacientes tratados com dexametasona > 2 mg/dia ou equivalente (isto é, 13 mg/dia de prednisona) dentro de 14 dias antes da primeira administração de EO2401, a menos que necessário para tratar um evento adverso (EA) Nota: O critério implica que o paciente não deve receber tratamento com dexametasona > 2 mg/dia ou equivalente no momento real de uma visita de triagem (avaliação de ponto de tempo único) e dentro de 14 dias antes da primeira administração de EO2401 (a menos que necessário para tratar EA); a última parte do critério deve ser verificada no momento do início do tratamento.
2. 2. Pacientes tratados com radioterapia e terapia citorredutora dentro de 28 dias (6 semanas para nitrosouréias) antes da primeira administração de EO2401. Além disso, os pacientes não devem ter recebido nenhum tratamento anterior com compostos direcionados a PD-1, PD-L1, CTLA-4 ou compostos semelhantes em que possa ter se desenvolvido resistência geral contra abordagens de vacinação terapêutica; além disso, os pacientes não devem ter recebido tratamento antitumoral sistêmico ou radioterapia para GB progressivo ou primeiro recorrente.
3. Pacientes com tumores localizados principalmente no segmento infratentorial
4. Pacientes com evidência radiológica conhecida de metástases extracranianas
5. Pacientes com presença de nova hemorragia (excluindo Grau 1 estável) ou convulsão descontrolada
6. Pacientes com doença leptomeníngea significativa

7. Pacientes com valores laboratoriais anormais (≥ Grau 2 do National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for AEs [NCI-CTCAE] versão 5.0) para hematologia, função hepática e renal (creatinina sérica). Em detalhes, os seguintes valores se aplicam como critérios de exclusão:

   1. Hemoglobina < 10 g/dL (6,2 mmol/L)
   2. Diminuição da contagem de glóbulos brancos (< 3,0 × 109/L) ou aumento (> 10,0 × 109/L)
   3. Diminuição da contagem absoluta de neutrófilos (< 1,5 × 109/L)
   4. Diminuição da contagem de plaquetas (< 75 × 109/L)
   5. Bilirrubina > 1,5 × limite superior da normalidade por níveis laboratoriais locais; observe que pacientes com hipotireoidismo que requerem apenas terapia de reposição hormonal podem se inscrever, também pacientes com valores laboratoriais anormais julgados pelo médico assistente como clinicamente não relevantes.
   6. Alanina aminotransferase > 3 × LSN
   7. Aspartato aminotransferase > 3 × LSN
   8. Aumento da creatinina sérica (> 1,5 × LSN)
   9. Função tireoidiana anormal

8. Para pacientes que planejam receber bevacizumabe:

   1. Pacientes com síndrome nefrótica
   2. Pacientes com proteinúria ≥ 2g/24 horas
   3. Pacientes com história ou perfuração gastrointestinal ativa e fístula
   4. Procedimento cirúrgico significativo nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento ou cirurgia planejada
   5. Ferida não cicatrizada
   6. Paciente com história recente (4 semanas) de hemoptise de ½ colher de chá ou mais de glóbulos vermelhos
   7. Episódio trombótico em 6 meses
   8. Diabetes melito ou hipertensão não controlada
   9. Síndrome de encefalopatia posterior reversível
9. Pacientes com toxicidade persistente de Grau 3 ou 4 (de acordo com NCI-CTCAE v5.0). As toxicidades devem ser resolvidas desde pelo menos 2 semanas até o Grau 1 ou menos. No entanto, alopecia ou outras toxicidades persistentes Grau ≤ 2 que não constituam um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis
10. Pacientes com contraindicação para RM com contraste
11. Outra malignidade ou malignidade anterior com um intervalo livre de doença de menos de 3 anos, exceto aqueles tratados com intervenção cirúrgica e uma baixa probabilidade esperada de recorrência, como câncer de pele basocelular ou escamoso ou carcinoma in situ. Pacientes com câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, ou carcinoma in situ são elegíveis

12. 12. Pacientes com infecção ativa clinicamente significativa, doença cardíaca, doença/condição médica ou psiquiátrica significativa que, na opinião do investigador, interferiria na avaliação do EO2401 ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo ou que proibiria a compreensão ou prestação de consentimento informado (ou seja, apenas pacientes consentidos podem ser incluídos no estudo) e conformidade com os requisitos do protocolo - incluindo (mas não limitado a):

    1. Sepse bacteriana ou outras infecções graves semelhantes
    2. New York Heart Association > Grau 2 insuficiência cardíaca congestiva dentro de 6 meses antes da entrada no estudo
    3. Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo:

    eu. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da obtenção do consentimento informado ii. Angina não controlada/instável nos 6 meses anteriores à obtenção do consentimento informado iii. Diagnóstico ou suspeita de síndrome do QT longo congênito iv. Qualquer história de arritmias ventriculares clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou Torsades de pointes) d. AVC dentro de 6 meses antes de obter o consentimento informado e. Doença neurodegenerativa concomitante f. Demência ou estado mental significativamente alterado.

13. Pacientes com suspeita de doença autoimune ou doença autoimune ativa ou história conhecida de uma condição neurológica autoimune (por exemplo, síndrome de Guillain-Barré) Nota, pacientes com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo devido a condição autoimune que requer apenas terapia de reposição hormonal, psoríase sem necessidade sistêmica terapia, ou condições que não se espera que voltem a ocorrer na ausência de um desencadeador externo têm permissão para se inscrever
14. Pacientes com história de transplante de órgãos sólidos ou transplante de células-tronco hematopoiéticas
15. Pacientes com história ou presença conhecida de tuberculose
16. Pacientes grávidas e lactantes
17. Pacientes com história ou presença de vírus da imunodeficiência humana e/ou vírus da hepatite B/vírus da hepatite C potencialmente ativos
18. Pacientes que receberam terapia de vacina viva ou atenuada usada para prevenção de doenças infecciosas, incluindo vacinações sazonais (influenza) dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
19. Pacientes com histórico de hipersensibilidade a qualquer excipiente presente na forma farmacêutica do medicamento experimental
20. Pacientes sob tratamento com medicamentos imunoestimuladores ou imunossupressores, incluindo remédios fitoterápicos ou remédios fitoterápicos conhecidos por interferir potencialmente na função dos principais órgãos
21. Pacientes com abuso conhecido de drogas e álcool
22. Pacientes com condição médica ou psiquiátrica conhecida ou subjacente que, na opinião do investigador, tornaria a administração do medicamento do estudo perigosa para o paciente ou obscureceria a interpretação da determinação de toxicidade ou EAs
23. Pacientes que receberam tratamento com qualquer outro agente experimental, ou participação em outro ensaio clínico (ensaio clínico incluindo intervenções ativas são proibidas; participação em ensaios clínicos apenas para fins de coleta de dados é permitida) dentro de 28 dias antes da administração do primeiro tratamento do estudo e durante o período de tratamento. Observe que, para agentes experimentais, deve haver um período de wash-out de pelo menos 28 dias, ou 5 meias-vidas se for mais longo, antes da administração do primeiro tratamento do estudo
24. Pacientes privados de liberdade ou sob custódia protetora ou tutela.