First-in-Human, Phase-1b/2a-Studie eines therapeutischen Multipeptid-Impfstoffs bei Patienten mit progressivem Glioblastom (ROSALIE)

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit eindeutig dokumentiertem (einschließlich histologischer Bestätigung von Glioblastom-GB- bei der Primärdiagnose) Hinweis auf eine erste Progression/Rezidiv von GB im MRT, wie durch RANO-Kriterien definiert

2. Patienten mit:

   • für die Kohorten 1, 2a und 3: mindestens 1 messbare Läsion
   • für Kohorte 2b: keine messbare verstärkende Erkrankung
   • für Kohorte 2c: dokumentiertes Wiederauftreten von GB, das als Kandidat für eine Operation angesehen wird
3. Patienten mit einem Alter von ≥ 18 Jahren
4. Patienten, die humanes Leukozyten-Antigen (HLA)-A2 positiv sind
5. Patienten mit einem Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 oder einem Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 70

6. Die Patienten sollten eine Standard-Primärtherapie erhalten haben, einschließlich Operation (Biopsie, unvollständige oder vollständige Resektion), Bestrahlung, Temozolomid, falls zutreffend

   1. Die Strahlentherapie muss 28 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein
   2. Patienten, die Temozolomid als adjuvante Therapie erhalten haben, müssen die Behandlung beendet haben und eine Auswaschphase von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments haben (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe und 5 Halbwertszeiten für experimentelle Therapien).
   3. Patienten mit unmethyliertem Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT)-Promotor können eingeschlossen werden, auch wenn sie vor dem Einschluss in diese klinische Studie kein Temozolomid erhalten haben)
7. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 72 Stunden vor der Verabreichung ein negativer Serum-Schwangerschaftstest vorliegen

8. In Anbetracht der an Tiermodellen gezeigten embryofetalen Toxizität von Nivolumab müssen die folgenden Empfehlungen zur Empfängnisverhütung befolgt werden:

   A. Sofern nicht chirurgisch sterilisiert, müssen Patientinnen im gebärfähigen Alter ab Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF) bis 6 Monate nach der letzten verabreichten Behandlungsdosis eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden. Zu den hochwirksamen Verhütungsmitteln gehörten: i. Kombinierte (östrogen- und progesteronhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung in Verbindung mit Ovulationshemmung: Oral Intravaginal Transdermal ii. Hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung: Oral injizierbar Implantierbar iii. Intrauterinpessar iv. Intrauterines hormonfreisetzendes System v. Bilateraler Tubenverschluss vi. Sexuelle Abstinenz. In jedem Fall einer verspäteten Menstruation (mehr als 1 Monat zwischen den Menstruationen) wird dringend empfohlen, das Fehlen einer Schwangerschaft zu bestätigen. Diese Empfehlung gilt auch für Frauen im gebärfähigen Alter mit seltenen oder unregelmäßigen Menstruationszyklen.

   B. Wenn nicht chirurgisch steril, müssen Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ab der Unterzeichnung des ICF bis 8 Monate nach der letzten verabreichten Behandlungsdosis ein Kondom verwenden. Männer müssen sicherstellen, dass ihre Partner im gebärfähigen Alter ebenfalls eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden.

9. Patienten, die das Informationsblatt erhalten und vor allen studienbezogenen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben
10. Patienten, die bereit und in der Lage sind, die geplanten Besuche, den Behandlungsplan, die Labortests und andere im Protokoll angegebene Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die mit Dexamethason > 2 mg/Tag oder Äquivalent (d. h. 13 mg/Tag Prednison) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung von EO2401 behandelt wurden, es sei denn, dies ist zur Behandlung eines unerwünschten Ereignisses (AE) erforderlich. Hinweis: Das Kriterium impliziert, dass der Patient keine Behandlung erhalten sollte Behandlung mit Dexamethason > 2 mg/Tag oder Äquivalent zum tatsächlichen Zeitpunkt eines Screening-Besuchs (Single-Time-Point-Assessment) und innerhalb von 14 Tagen vor der ersten EO2401-Verabreichung (sofern nicht zur Behandlung von AE erforderlich); der letzte Teil des Kriteriums sollte zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns überprüft werden.
2. 2. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe) vor der ersten Verabreichung von EO2401 mit Strahlentherapie und zytoreduktiver Therapie behandelt wurden. Darüber hinaus sollten Patienten keine vorherige Behandlung mit Verbindungen erhalten haben, die auf PD-1, PD-L1, CTLA-4 oder ähnliche Verbindungen abzielen, bei denen sich eine allgemeine Resistenz gegen therapeutische Impfansätze entwickelt haben könnte; Außerdem sollten die Patienten keine systemische Antitumorbehandlung oder Strahlentherapie für ihre progressive oder erste rezidivierende GB erhalten haben.
3. Patienten mit Tumoren, die hauptsächlich im infratentoriellen Segment lokalisiert sind
4. Patienten mit bekannten radiologischen Hinweisen auf extrakranielle Metastasen
5. Patienten mit neu aufgetretener Blutung (außer stabiler Grad 1) oder unkontrolliertem Krampfanfall
6. Patienten mit signifikanter leptomeningealer Erkrankung

7. Patienten mit abnormalen (≥ Grad 2 National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for UEs [NCI-CTCAE] Version 5.0) Laborwerten für Hämatologie, Leber- und Nierenfunktion (Serumkreatinin). Im Einzelnen gelten als Ausschlusskriterien folgende Werte:

   1. Hämoglobin < 10 g/dl (6,2 mmol/l)
   2. Abnahme der Leukozytenzahl (< 3,0 × 109/l) oder Zunahme (> 10,0 × 109/l)
   3. Absolute Abnahme der Neutrophilenzahl (< 1,5 × 109/l)
   4. Abnahme der Thrombozytenzahl (< 75 × 109/l)
   5. Bilirubin > 1,5 × Obergrenze des Normalwerts gemäß lokaler Laborwerte; Beachten Sie, dass Patienten mit Hypothyreose, die nur eine Hormonersatztherapie benötigen, aufgenommen werden können, ebenso Patienten mit abnormalen Laborwerten, die vom behandelnden Arzt als klinisch nicht relevant beurteilt werden.
   6. Alaninaminotransferase > 3 × ULN
   7. Aspartataminotransferase > 3 × ULN
   8. Serum-Kreatinin-Anstieg (> 1,5 × ULN)
   9. Abnormale Schilddrüsenfunktion

8. Für Patienten, die Bevacizumab erhalten sollen:

   1. Patienten mit nephrotischem Syndrom
   2. Patienten mit Proteinurie ≥ 2 g/24 Stunden
   3. Patienten mit Vorgeschichte oder aktiver gastrointestinaler Perforation und Fisteln
   4. Wesentlicher chirurgischer Eingriff in den 4 Wochen vor Behandlungsbeginn oder geplanter Operation
   5. Ungeheilte Wunde
   6. Patient mit kürzlich (4 Wochen) aufgetretener Hämoptyse von ½ Teelöffel oder mehr rotem Blut
   7. Thrombotische Episode innerhalb von 6 Monaten
   8. Unkontrollierter Diabetes mellitus oder Bluthochdruck
   9. Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom
9. Patienten mit anhaltenden Toxizitäten vom Grad 3 oder 4 (gemäß NCI-CTCAE v5.0). Toxizitäten müssen seit mindestens 2 Wochen auf Grad 1 oder weniger abgeklungen sein. Alopezie oder andere anhaltende Toxizitäten Grad ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel
10. Patienten mit Kontraindikation für eine kontrastverstärkte MRT
11. Andere bösartige oder frühere bösartige Erkrankungen mit einem krankheitsfreien Intervall von weniger als 3 Jahren, außer denen, die mit einem chirurgischen Eingriff behandelt wurden und eine erwartete geringe Wahrscheinlichkeit eines Wiederauftretens haben, wie z. B. Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder Carcinoma in situ. Patienten mit adäquat behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder Carcinoma in situ sind teilnahmeberechtigt

12. 12. Patienten mit klinisch signifikanter aktiver Infektion, Herzerkrankung, signifikanter medizinischer oder psychiatrischer Erkrankung/Zustand, die nach Meinung des Prüfarztes die Bewertung von EO2401 oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen oder das Verständnis verhindern würden oder Erteilung einer informierten Einwilligung (d. h. nur zustimmungsfähige Patienten können in die Studie aufgenommen werden) und Einhaltung der Anforderungen des Protokolls – einschließlich (aber nicht beschränkt auf):

    1. Bakterielle Sepsis oder andere ähnlich schwere Infektionen
    2. New York Heart Association > Grad 2 kongestive Herzinsuffizienz innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt
    3. Unkontrollierte oder signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich:

    ich. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Erhalt der Einverständniserklärung ii. Unkontrollierte/instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Erhalt der Einverständniserklärung iii. Diagnostiziertes oder vermutetes angeborenes Long-QT-Syndrom iv. Jede Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de pointes) d. Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor Erhalt der Einverständniserklärung e. Begleitende neurodegenerative Erkrankung f. Demenz oder deutlich veränderter Geisteszustand.

13. Patienten mit vermuteter Autoimmunerkrankung oder aktiver Autoimmunerkrankung oder bekannter Vorgeschichte einer neurologischen Autoimmunerkrankung (z. B. Guillain-Barré-Syndrom) Hinweis: Patienten mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur eine Hormonersatztherapie erfordern, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert Therapie oder Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen aufgenommen werden
14. Patienten mit Transplantation solider Organe oder hämatopoetischer Stammzellen in der Vorgeschichte
15. Patienten mit anamnestischer oder bekannter Tuberkulose
16. Schwangere und stillende Patienten
17. Patienten mit humanem Immundefizienzvirus in der Vorgeschichte oder Vorhandensein und/oder potenziell aktivem Hepatitis-B-Virus/Hepatitis-C-Virus
18. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Lebend- oder attenuierte Impfstofftherapie zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten einschließlich saisonaler (Influenza-) Impfungen erhalten haben
19. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der in der Darreichungsform des Prüfpräparats enthaltenen Hilfsstoffe
20. Patienten, die mit immunstimulierenden oder immunsuppressiven Medikamenten behandelt werden, einschließlich pflanzlicher Heilmittel oder pflanzlicher Heilmittel, von denen bekannt ist, dass sie möglicherweise die Funktion wichtiger Organe beeinträchtigen
21. Patienten mit bekanntem Drogen- und Alkoholmissbrauch
22. Patienten mit bekanntem oder zugrunde liegendem medizinischem oder psychiatrischem Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments für den Patienten gefährlich machen oder die Interpretation der Toxizitätsbestimmung oder UE verschleiern würde
23. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung und während der Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder an einer anderen klinischen Studie teilgenommen haben (klinische Studien einschließlich aktiver Interventionen sind verboten; die Teilnahme an klinischen Studien nur zu Zwecken der Datenerhebung ist zulässig). Behandlungsdauer. Beachten Sie, dass für Prüfsubstanzen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments eine Auswaschphase von mindestens 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, falls länger, eingehalten werden sollte
24. Patienten, die ihrer Freiheit entzogen sind oder unter Schutzhaft oder Vormundschaft stehen.