Først-i-menneske, fase 1b/2a-studie av en multipeptid terapeutisk vaksine hos pasienter med progressiv glioblastom (ROSALIE)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter med utvetydig dokumentert (inkludert histologisk bekreftelse av Glioblastoma-GB- ved primærdiagnose) bevis på første progresjon/residiv av GB på MR, som definert av RANO-kriterier

2. Pasienter med:

   • for kohorter 1, 2a og 3: minst 1 målbar lesjon
   • for kohort 2b: ingen målbar forsterkende sykdom
   • for kohort 2c: dokumentert tilbakefall av GB ansett for å være kandidat for kirurgi
3. Pasienter med alder ≥ 18 år
4. Pasienter som er humant leukocyttantigen (HLA)-A2 positive
5. Pasienter med en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2 eller Karnofsky ytelsesstatus ≥ 70

6. Pasienter bør ha fått standard primærbehandling, inkludert kirurgi (biopsi, ufullstendig eller fullstendig reseksjon), stråling, temozolomid, hvis aktuelt

   1. Strålebehandling må være avsluttet 28 dager før første studiebehandling
   2. Pasienter som fikk temozolomid som adjuvant terapi må ha stoppet behandlingen og ha en utvaskingsperiode på 28 dager før første studiebehandling (6 uker for nitrosourea og 5 halveringstider for eksperimentelle terapier)
   3. Pasienter med ikke-metylert metylguanin-DNA-metyltransferase (MGMT)-promoter kan inkluderes selv om de ikke har fått temozolomid før inkludering i denne kliniske studien)
7. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før dosering

8. Tatt i betraktning den embryoføtale toksisiteten til nivolumab vist på dyremodeller, må følgende anbefalinger for prevensjon følges:

   en. Hvis de ikke er kirurgisk sterile, må kvinnelige pasienter i fertil alder bruke svært effektiv prevensjon fra signering av Informed Consent Form (ICF) til 6 måneder etter siste behandlingsdose administrert. Svært effektiv prevensjon inkluderte: i. Kombinert (østrogen- og progesteronholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning: Oral Intravaginal Transdermal ii. Hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning: Oral injiserbar implanterbar iii. Intrauterin enhet iv. Intrauterint hormonfrigjørende system v. Bilateral tubal okklusjon vi. Seksuell avholdenhet. I hvert tilfelle av forsinket menstruasjon (over 1 måned mellom menstruasjonene), anbefales det sterkt å bekrefte fravær av graviditet. Denne anbefalingen gjelder også for kvinner i fertil alder med sjeldne eller uregelmessige menstruasjonssykluser.

   b. Hvis den ikke er kirurgisk steril, må mann med kvinnelig partner i fertil alder bruke kondom fra signering av ICF til 8 måneder etter siste behandlingsdose administrert. Menn må sørge for at deres partnere i fertil alder også bruker svært effektiv prevensjon.

9. Pasienter som har mottatt informasjonsarket og som har gitt skriftlig informert samtykke før eventuelle studierelaterte prosedyrer
10. Pasienter som er villige og i stand til å overholde de planlagte besøkene, behandlingsplanen, laboratorietester og andre studieprosedyrer som er angitt i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter behandlet med deksametason > 2 mg/dag eller tilsvarende (dvs. 13 mg/dag prednison) innen 14 dager før den første EO2401-administrasjonen, med mindre det er nødvendig for å behandle en bivirkning (AE) Merk: Kriteriet innebærer at pasienten ikke skal få behandling med deksametason > 2 mg/dag eller tilsvarende på det faktiske tidspunktet for et screeningbesøk (enkelttidspunktvurdering), og innen 14 dager før første EO2401-administrasjon (med mindre det er nødvendig for å behandle AE); den siste delen av kriteriet bør kontrolleres ved behandlingsstart.
2. 2. Pasienter behandlet med strålebehandling og cytoreduktiv terapi innen 28 dager (6 uker for nitrosourea) før første EO2401-administrasjon. I tillegg skal pasienter ikke ha mottatt noen tidligere behandling med forbindelser rettet mot PD-1, PD-L1, CTLA-4 eller lignende forbindelser der generell resistens mot terapeutiske vaksinasjonsmetoder kan ha utviklet seg; Pasienter skal heller ikke ha mottatt systemisk antitumorbehandling eller strålebehandling for deres progressive eller første tilbakevendende GB.
3. Pasienter med svulster primært lokalisert i det infra-tentorielle segmentet
4. Pasienter med kjente radiologiske bevis på ekstrakranielle metastaser
5. Pasienter med tilstedeværelse av ny blødning (unntatt, stabil grad 1) eller ukontrollert anfall
6. Pasienter med betydelig leptomeningeal sykdom

7. Pasienter med unormale (≥ Grad 2 National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for AEs [NCI-CTCAE] versjon 5.0) laboratorieverdier for hematologi, lever og nyrefunksjon (serumkreatinin). I detalj gjelder følgende verdier som eksklusjonskriterier:

   1. Hemoglobin < 10 g/dL (6,2 mmol/L)
   2. Nedgang i antall hvite blodlegemer (< 3,0 × 109/L) eller økning (> 10,0 × 109/L)
   3. Absolutt reduksjon i antall nøytrofiler (< 1,5 × 109/L)
   4. Nedgang i antall blodplater (< 75 × 109/L)
   5. Bilirubin > 1,5 × øvre normalgrense per lokale laboratorienivåer; Merk at pasienter med hypotyreose som kun trenger hormonbehandling kan meldes inn, også pasienter med unormale laboratorieverdier som av behandlende lege vurderes som klinisk ikke-relevante.
   6. Alaninaminotransferase > 3 × ULN
   7. Aspartataminotransferase > 3 × ULN
   8. Serumkreatininøkning (> 1,5 × ULN)
   9. Unormal funksjon i skjoldbruskkjertelen

8. For pasienter som planlegger å få bevacizumab:

   1. Pasienter med nefrotisk syndrom
   2. Pasienter med proteinuri ≥ 2g/24 timer
   3. Pasienter med anamnese eller aktiv gastrointestinal perforering og fistel
   4. Betydelig kirurgisk prosedyre i de 4 ukene før behandlingsstart eller planlagt operasjon
   5. Uhelt sår
   6. Pasient med nylig (4 uker) historie med hemoptyse på ½ teskje eller mer rødt blod
   7. Trombotisk episode innen 6 måneder
   8. Ukontrollert diabetes mellitus eller hypertensjon
   9. Posterior reversibel encefalopati syndrom
9. Pasienter med vedvarende grad 3 eller 4 toksisiteter (i henhold til NCI-CTCAE v5.0). Toksisiteter må være løst fra minst 2 uker til grad 1 eller mindre. Alopecia eller andre vedvarende toksisiteter Grad ≤ 2 som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko basert på etterforskerens vurdering er imidlertid akseptabelt
10. Pasienter med kontraindikasjon for kontrastforsterket MR
11. Annen malignitet eller tidligere malignitet med et sykdomsfritt intervall på mindre enn 3 år bortsett fra de som er behandlet med kirurgisk inngrep og en forventet lav sannsynlighet for tilbakefall som basalcelle- eller plateepitelhudkreft, eller karsinom in situ. Pasienter med tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelhudkreft, eller karsinom in situ er kvalifisert

12. 12. Pasienter med klinisk signifikant aktiv infeksjon, hjertesykdom, betydelig medisinsk eller psykiatrisk sykdom/tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, ville forstyrre evalueringen av EO2401 eller tolkningen av pasientsikkerhet eller studieresultater eller som ville hindre forståelsen eller å gi informert samtykke (dvs. Kun pasienter med samtykke kan registreres i studien) og overholdelse av kravene i protokollen - inkludert (men ikke begrenset til):

    1. Bakteriell sepsis eller andre lignende alvorlige infeksjoner
    2. New York Heart Association > Kongestiv hjertesvikt grad 2 innen 6 måneder før studiestart
    3. Ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom, inkludert:

    Jeg. Hjerteinfarkt innen 6 måneder før informert samtykke ii. Ukontrollert/ustabil angina innen 6 måneder før informert samtykke iii. Diagnostisert eller mistenkt medfødt lang QT-syndrom iv. Enhver historie med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller Torsades de pointes) d. Hjerneslag innen 6 måneder før innhenting av informert samtykke e. Samtidig nevrodegenerativ sykdom f. Demens eller betydelig endret mental status.

13. Pasienter med mistenkt autoimmun eller aktiv autoimmun lidelse eller kjent historie med en autoimmun nevrologisk tilstand (f.eks. Guillain-Barré syndrom) Merk pasienter med vitiligo, type I diabetes mellitus, hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonbehandling, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, tillates å melde seg inn
14. Pasienter med solid organtransplantasjon eller hematopoetisk stamcelletransplantasjon
15. Pasienter med historie eller kjent tilstedeværelse av tuberkulose
16. Gravide og ammende pasienter
17. Pasienter med historie eller tilstedeværelse av humant immunsviktvirus og/eller potensielt aktivt hepatitt B-virus/hepatitt C-virus
18. Pasienter som har mottatt levende eller svekket vaksinebehandling brukt til forebygging av infeksjonssykdommer inkludert sesongvaksinasjoner (influensa) innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet
19. Pasienter med en historie med overfølsomhet overfor ethvert hjelpestoff som finnes i den farmasøytiske formen av utprøvingspreparatet
20. Pasienter under behandling med immunstimulerende eller immundempende medisiner, inkludert urtemedisiner, eller urtemedisiner kjent for å potensielt forstyrre hovedorganfunksjonen
21. Pasienter med kjent rus- og alkoholmisbruk
22. Pasienter med kjent eller underliggende medisinsk eller psykiatrisk tilstand som, etter etterforskerens mening, ville gjøre administrering av studiemedikament farlig for pasienten eller tilsløre tolkningen av toksisitetsbestemmelse eller bivirkninger
23. Pasienter som har mottatt behandling med et annet undersøkelsesmiddel, eller deltagelse i en annen klinisk studie (klinisk studie inkludert aktive intervensjoner er forbudt; deltakelse i kliniske studier kun for datainnsamlingsformål er tillatt) innen 28 dager før første studiebehandlingsadministrasjon og under behandlingen behandlingsperiode. Merk, for undersøkelsesmidler bør det være en utvaskingsperiode på minst 28 dager, eller 5 halveringstider hvis lengre, før første studiebehandling.
24. Pasienter fratatt friheten eller under beskyttende varetekt eller vergemål.