Prima sperimentazione umana di fase 1b/2a di un vaccino terapeutico multipeptidico in pazienti con glioblastoma progressivo (ROSALIE)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con evidenza documentata inequivocabile (compresa la conferma istologica di Glioblastoma-GB- alla diagnosi primaria) di prima progressione/recidiva di GB alla RM, come definito dai criteri RANO

2. Pazienti con:

   • per le coorti 1, 2a e 3: almeno 1 lesione misurabile
   • per la coorte 2b: nessuna malattia migliorativa misurabile
   • per Coorte 2c: recidiva documentata di GB ritenuta candidabile all'intervento chirurgico
3. Pazienti di età ≥ 18 anni
4. Pazienti positivi per l'antigene leucocitario umano (HLA)-A2
5. Pazienti con performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2 o performance status Karnofsky ≥ 70

6. I pazienti devono aver ricevuto la terapia primaria standard, compresa la chirurgia (biopsia, resezione incompleta o completa), radiazioni, temozolomide, se applicabile

   1. La radioterapia deve essere terminata 28 giorni prima della prima somministrazione del trattamento in studio
   2. I pazienti che hanno ricevuto temozolomide come terapia adiuvante devono aver interrotto il trattamento e avere un periodo di wash-out di 28 giorni prima della prima somministrazione del trattamento in studio (6 settimane per le nitrosouree e 5 emivite per le terapie sperimentali)
   3. I pazienti con promotore della metilguanina-DNA-metiltransferasi (MGMT) non metilato possono essere inclusi anche se non hanno ricevuto temozolomide prima dell'inclusione in questo studio clinico)
7. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima della somministrazione

8. Considerando la tossicità embriofetale del nivolumab mostrata sui modelli animali, devono essere seguite le seguenti raccomandazioni per la contraccezione:

   UN. Se non sono chirurgicamente sterili, le pazienti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare una contraccezione altamente efficace dalla firma del modulo di consenso informato (ICF) fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di trattamento somministrata. La contraccezione altamente efficace includeva: i. Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progesterone) associata all'inibizione dell'ovulazione: Orale Intravaginale Transdermica ii. Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione: Orale Iniettabile Impiantabile iii. Dispositivo intrauterino iv. Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni v. Occlusione tubarica bilaterale vi. Astinenza sessuale. In ogni caso di ritardo del ciclo mestruale (oltre 1 mese tra le mestruazioni), è fortemente raccomandata la conferma dell'assenza di gravidanza. Questa raccomandazione si applica anche alle donne in età fertile con cicli mestruali poco frequenti o irregolari.

   B. Se non chirurgicamente sterile, l'uomo con partner femminile in età fertile deve usare il preservativo dalla firma dell'ICF fino a 8 mesi dopo l'ultima dose di trattamento somministrata. I maschi devono assicurarsi che anche i loro partner in età fertile utilizzino una contraccezione altamente efficace.

9. Pazienti che hanno ricevuto il foglio informativo e che hanno fornito il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio
10. Pazienti disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, gli esami di laboratorio e le altre procedure dello studio indicate nel protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti trattati con desametasone > 2 mg/giorno o equivalente (cioè 13 mg/giorno di prednisone) entro 14 giorni prima della prima somministrazione di EO2401, a meno che non sia necessario trattare un evento avverso (AE) Nota: il criterio implica che il paziente non deve ricevere trattamento con desametasone > 2 mg/giorno o equivalente al momento effettivo di una visita di screening (valutazione di un singolo punto temporale) ed entro 14 giorni prima della prima somministrazione di EO2401 (a meno che non sia richiesto per il trattamento di eventi avversi); l'ultima parte del criterio dovrebbe essere verificata al momento dell'inizio del trattamento.
2. 2. Pazienti trattati con radioterapia e terapia citoriduttiva entro 28 giorni (6 settimane per le nitrosouree) prima della prima somministrazione di EO2401. Inoltre, i pazienti non dovrebbero aver ricevuto alcun trattamento precedente con composti mirati a PD-1, PD-L1, CTLA-4 o composti simili in cui potrebbe essersi sviluppata una resistenza generale contro approcci terapeutici di vaccinazione; inoltre, i pazienti non avrebbero dovuto ricevere un trattamento antitumorale sistemico o radioterapia per il GB progressivo o per la prima recidiva.
3. Pazienti con tumori localizzati principalmente nel segmento infratentoriale
4. Pazienti con evidenza radiologica nota di metastasi extracraniche
5. Pazienti con presenza di nuova emorragia (escluso stabile grado 1) o convulsioni non controllate
6. Pazienti con malattia leptomeningea significativa

7. Pazienti con valori di laboratorio anormali (≥ Grado 2 National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for AEs [NCI-CTCAE] versione 5.0) per ematologia, funzionalità epatica e renale (creatinina sierica). In dettaglio valgono come criteri di esclusione i seguenti valori:

   1. Emoglobina < 10 g/dL (6,2 mmol/L)
   2. Diminuzione della conta dei globuli bianchi (< 3,0 × 109/L) o aumento (> 10,0 × 109/L)
   3. Diminuzione assoluta della conta dei neutrofili (< 1,5 × 109/L)
   4. Diminuzione della conta piastrinica (< 75 × 109/L)
   5. Bilirubina > 1,5 × limite superiore della norma per livelli di laboratorio locali; si noti che è consentito l'arruolamento di pazienti con ipotiroidismo che richiedano solo terapia ormonale sostitutiva, nonché pazienti con valori di laboratorio anormali giudicati dal medico curante clinicamente non rilevanti.
   6. Alanina aminotransferasi > 3 × ULN
   7. Aspartato aminotransferasi > 3 × ULN
   8. Aumento della creatinina sierica (> 1,5 × ULN)
   9. Funzionalità tiroidea anomala

8. Per i pazienti che dovrebbero ricevere bevacizumab:

   1. Pazienti con sindrome nefrosica
   2. Pazienti con proteinuria ≥ 2 g/24 ore
   3. Pazienti con storia o perforazione gastrointestinale attiva e fistola
   4. Intervento chirurgico significativo nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento o intervento chirurgico programmato
   5. Ferita non rimarginata
   6. Paziente con anamnesi recente (4 settimane) di emottisi di ½ cucchiaino o più di sangue rosso
   7. Episodio trombotico entro 6 mesi
   8. Diabete mellito o ipertensione non controllati
   9. Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile
9. Pazienti con tossicità persistenti di grado 3 o 4 (secondo NCI-CTCAE v5.0). Le tossicità devono essere risolte da almeno 2 settimane al Grado 1 o meno. Tuttavia, è accettabile l'alopecia o altre tossicità persistenti di grado ≤ 2 che non costituiscono un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore
10. Pazienti con controindicazione alla risonanza magnetica con mezzo di contrasto
11. Altri tumori maligni o tumori maligni precedenti con un intervallo libero da malattia inferiore a 3 anni, ad eccezione di quelli trattati con intervento chirurgico e con una bassa probabilità di recidiva prevista, come il carcinoma della pelle a cellule basali o a cellule squamose o il carcinoma in situ. Sono ammissibili i pazienti con carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato o carcinoma in situ

12. 12. Pazienti con infezione attiva clinicamente significativa, malattia cardiaca, malattia/condizione medica o psichiatrica significativa che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione di EO2401 o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio o che vieterebbe la comprensione o prestazione del consenso informato (es. solo i pazienti consenzienti possono essere arruolati nello studio) e la conformità ai requisiti del protocollo - inclusi (ma non limitati a):

    1. Sepsi batterica o altre infezioni altrettanto gravi
    2. New York Heart Association> Insufficienza cardiaca congestizia di grado 2 entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
    3. Malattie cardiovascolari non controllate o significative, tra cui:

    io. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'ottenimento del consenso informato ii. Angina incontrollata/instabile entro 6 mesi prima dell'ottenimento del consenso informato iii. Sindrome congenita del QT lungo diagnosticata o sospetta iv. Qualsiasi storia di aritmie ventricolari clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsioni di punta) d. Ictus nei 6 mesi precedenti l'ottenimento del consenso informato e. Malattia neurodegenerativa concomitante f. Demenza o stato mentale significativamente alterato.

13. Pazienti con sospetta malattia autoimmune o autoimmune attiva o anamnesi nota di una condizione neurologica autoimmune (ad esempio, sindrome di Guillain-Barré) Nota, pazienti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo terapia ormonale sostitutiva, psoriasi che non richiede terapia sistemica terapia o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un trigger esterno sono consentite per l'arruolamento
14. Pazienti con storia di trapianto di organi solidi o trapianto di cellule staminali emopoietiche
15. Pazienti con anamnesi o presenza nota di tubercolosi
16. Pazienti in gravidanza e allattamento
17. Pazienti con anamnesi o presenza di virus dell'immunodeficienza umana e/o virus dell'epatite B/virus dell'epatite C potenzialmente attivi
18. Pazienti che hanno ricevuto una terapia con vaccini vivi o attenuati utilizzata per la prevenzione di malattie infettive, comprese le vaccinazioni stagionali (influenza) entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
19. Pazienti con una storia di ipersensibilità a qualsiasi eccipiente presente nella forma farmaceutica del medicinale sperimentale
20. Pazienti in trattamento con farmaci immunostimolanti o immunosoppressori, inclusi rimedi erboristici o rimedi erboristici noti per interferire potenzialmente con la funzione degli organi principali
21. Pazienti con noto abuso di droghe e alcol
22. Pazienti con condizioni mediche o psichiatriche note o sottostanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderebbero pericolosa la somministrazione del farmaco in studio per il paziente o oscurerebbero l'interpretazione della determinazione della tossicità o degli eventi avversi
23. Pazienti che hanno ricevuto un trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale o la partecipazione a un altro studio clinico (gli studi clinici che includono interventi attivi sono vietati; la partecipazione a studi clinici ai soli fini della raccolta dei dati è consentita) entro 28 giorni prima della prima somministrazione del trattamento in studio e durante il periodo di trattamento. Si noti che per gli agenti sperimentali dovrebbe esserci un periodo di sospensione di almeno 28 giorni, o 5 emivite se più lunghe, prima della prima somministrazione del trattamento in studio
24. Pazienti privati ​​della libertà o sotto custodia cautelare o tutela.