Første-i-menneske, fase 1b/2a-forsøg med en multipeptid terapeutisk vaccine hos patienter med progressiv glioblastom (ROSALIE)

Inklusionskriterier:

1. Patienter med utvetydigt dokumenteret (herunder histologisk bekræftelse af Glioblastoma-GB- ved den primære diagnose) tegn på første progression/tilbagefald af GB på MR, som defineret af RANO-kriterier

2. Patienter med:

   • for kohorte 1, 2a og 3: mindst 1 målbar læsion
   • for kohorte 2b: ingen målbar forstærkende sygdom
   • for kohorte 2c: dokumenteret tilbagefald af GB, der anses for at være operationskandidat
3. Patienter med en alder ≥ 18 år
4. Patienter, der er humant leukocytantigen (HLA)-A2 positive
5. Patienter med en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2 eller Karnofsky præstationsstatus ≥ 70

6. Patienterne skal have modtaget standard primær behandling, inklusive kirurgi (biopsi, ufuldstændig eller fuldstændig resektion), stråling, temozolomid, hvis relevant

   1. Strålebehandling skal være afsluttet 28 dage før første undersøgelsesbehandling
   2. Patienter, der fik temozolomid som adjuverende terapi, skal have stoppet behandlingen og have en udvaskningsperiode på 28 dage før administration af første undersøgelsesbehandling (6 uger for nitrosoureas og 5 halveringstider for eksperimentelle terapier)
   3. Patienter med ikke-methyleret methylguanin-DNA-methyltransferase (MGMT) promotor kan inkluderes, selvom de ikke har modtaget temozolomid før inklusion i denne kliniske undersøgelse)
7. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før dosering

8. I betragtning af den embryoføtale toksicitet af nivolumab vist på dyremodeller, skal følgende anbefalinger for prævention følges:

   en. Hvis de ikke er kirurgisk sterile, skal kvindelige patienter i den fødedygtige alder anvende højeffektiv prævention fra underskrivelse af Informed Consent Form (ICF) til 6 måneder efter den sidste indgivne behandlingsdosis. Meget effektiv prævention omfattede: i. Kombineret (østrogen- og progesteronholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning: Oral Intravaginal Transdermal ii. Hormonel prævention, der kun indeholder gestagen forbundet med hæmning af ægløsning: Oral injicerbar, implanterbar iii. Intrauterin enhed iv. Intrauterint hormonfrigørende system v. Bilateral tubal okklusion vi. Seksuel afholdenhed. I hvert tilfælde af forsinket menstruation (over 1 måned mellem menstruationerne) anbefales det kraftigt at bekræfte fravær af graviditet. Denne anbefaling gælder også for kvinder i den fødedygtige alder med sjældne eller uregelmæssige menstruationscyklusser.

   b. Hvis den ikke er kirurgisk steril, skal en mand med kvindelig partner i den fødedygtige alder bruge kondom fra underskrivelse af ICF til 8 måneder efter den sidste indgivne behandlingsdosis. Mænd skal sikre, at deres partnere i den fødedygtige alder også bruger yderst effektiv prævention.

9. Patienter, der har modtaget informationsarket, og som har givet skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesrelaterede procedurer
10. Patienter, der er villige og i stand til at overholde de planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer angivet i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter behandlet med dexamethason > 2 mg/dag eller tilsvarende (dvs. 13 mg/dag prednison) inden for 14 dage før den første EO2401-administration, medmindre det er nødvendigt for at behandle en bivirkning (AE) Bemærk: Kriteriet implioserer, at patienten ikke bør modtage behandling med dexamethason > 2 mg/dag eller tilsvarende på det faktiske tidspunkt for et screeningsbesøg (vurdering af et enkelt tidspunkt) og inden for 14 dage før den første EO2401-administration (medmindre det er nødvendigt for at behandle AE); den sidste del af kriteriet bør kontrolleres på tidspunktet for behandlingsstart.
2. 2. Patienter behandlet med strålebehandling og cytoreduktiv terapi inden for 28 dage (6 uger for nitrosoureas) før den første EO2401-administration. Derudover bør patienter ikke have modtaget nogen tidligere behandling med forbindelser rettet mod PD-1, PD-L1, CTLA-4 eller lignende forbindelser, hvor generel resistens mod terapeutiske vaccinationsmetoder kunne have udviklet sig; også bør patienter ikke have modtaget systemisk antitumorbehandling eller strålebehandling for deres progressive eller første tilbagevendende GB.
3. Patienter med tumorer primært lokaliseret i det infra-tentoriale segment
4. Patienter med kendte radiologiske tegn på ekstrakranielle metastaser
5. Patienter med tilstedeværelse af ny blødning (eksklusive, stabil grad 1) eller ukontrolleret anfald
6. Patienter med betydelig leptomeningeal sygdom

7. Patienter med unormale (≥ Grade 2 National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for AEs [NCI-CTCAE] version 5.0) laboratorieværdier for hæmatologi, lever og nyrefunktion (serumkreatinin). I detaljer gælder følgende værdier som eksklusionskriterier:

   1. Hæmoglobin < 10 g/dL (6,2 mmol/L)
   2. Fald i antallet af hvide blodlegemer (< 3,0 × 109/L) eller stigning (> 10,0 × 109/L)
   3. Absolut fald i neutrofiltal (< 1,5 × 109/L)
   4. Fald i blodpladetal (< 75 × 109/L)
   5. Bilirubin > 1,5 × øvre normalgrænse pr. lokale laboratorieniveauer; bemærk, patienter med hypothyroidisme, der kun kræver hormonsubstitutionsbehandling, har tilladelse til at optage, også patienter med unormale laboratorieværdier vurderet af den behandlende læge som klinisk ikke-relevante.
   6. Alaninaminotransferase > 3 × ULN
   7. Aspartataminotransferase > 3 × ULN
   8. Serumkreatininstigning (> 1,5 × ULN)
   9. Unormal skjoldbruskkirtelfunktion

8. For patienter, der er planlagt til at modtage bevacizumab:

   1. Patienter med nefrotisk syndrom
   2. Patienter med proteinuri ≥ 2g/24 timer
   3. Patienter med anamnese eller aktiv gastrointestinal perforation og fistel
   4. Betydelig kirurgisk indgreb i de 4 uger forud for start af behandling eller planlagt operation
   5. Uhelet sår
   6. Patient med nylig (4 uger) anamnese med hæmoptyse på ½ teskefuld eller mere rødt blod
   7. Trombotisk episode inden for 6 måneder
   8. Ukontrolleret diabetes mellitus eller hypertension
   9. Posterior reversibel encefalopati syndrom
9. Patienter med vedvarende grad 3 eller 4 toksicitet (i henhold til NCI-CTCAE v5.0). Toksiciteter skal være løst fra mindst 2 uger til grad 1 eller mindre. Alopeci eller andre vedvarende toksiciteter Grad ≤ 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på efterforskerens vurdering, er dog acceptabel
10. Patienter med kontraindikation for kontrastforstærket MR
11. Anden malignitet eller tidligere malignitet med et sygdomsfrit interval på mindre end 3 år undtagen dem, der er behandlet med kirurgisk indgreb og en forventet lav sandsynlighed for tilbagefald, såsom basalcelle- eller pladecellehudkræft eller carcinoma in situ. Patienter med tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft eller karcinom in situ er kvalificerede

12. 12. Patienter med klinisk signifikant aktiv infektion, hjertesygdom, væsentlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom/tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evalueringen af ​​EO2401 eller fortolkningen af ​​patientsikkerheden eller undersøgelsesresultater, eller som ville forhindre forståelsen af ​​eller afgivelse af informeret samtykke (dvs. kun patienter, der kan give samtykke, kan tilmeldes undersøgelsen) og overholdelse af kravene i protokollen - herunder (men ikke begrænset til):

    1. Bakteriel sepsis eller andre lignende alvorlige infektioner
    2. New York Heart Association > Grad 2 kongestiv hjerteinsufficiens inden for 6 måneder før studiestart
    3. Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder:

    jeg. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indhentelse af informeret samtykke ii. Ukontrolleret/ustabil angina inden for 6 måneder før indhentelse af informeret samtykke iii. Diagnosticeret eller mistænkt medfødt langt QT-syndrom iv. Enhver historie med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller Torsades de pointes) d. Slagtilfælde inden for 6 måneder før opnåelse af informeret samtykke e. Samtidig neurodegenerativ sygdom f. Demens eller væsentligt ændret mental status.

13. Patienter med mistanke om autoimmun eller aktiv autoimmun lidelse eller kendt historie om en autoimmun neurologisk tilstand (f.eks. Guillain-Barré syndrom) Bemærk, patienter med vitiligo, type I diabetes mellitus, hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonbehandling, psoriasis, der ikke kræver systemisk terapi eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, tillades tilmeldt
14. Patienter med tidligere solid organtransplantation eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation
15. Patienter med anamnese eller kendt tilstedeværelse af tuberkulose
16. Gravide og ammende patienter
17. Patienter med historie eller tilstedeværelse af humant immundefektvirus og/eller potentielt aktivt hepatitis B-virus/hepatitis C-virus
18. Patienter, der har modtaget levende eller svækket vaccinebehandling til forebyggelse af infektionssygdomme, herunder sæsonbestemte (influenza) vaccinationer inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
19. Patienter med en historie med overfølsomhed over for ethvert hjælpestof, der findes i den farmaceutiske form af forsøgslægemidlet
20. Patienter under behandling med immunstimulerende eller immunsuppressiv medicin, herunder naturlægemidler, eller naturlægemidler, der vides at potentielt interferere med større organfunktion
21. Patienter med kendt stof- og alkoholmisbrug
22. Patienter med kendt eller underliggende medicinsk eller psykiatrisk tilstand, der efter investigators mening ville gøre administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet farlig for patienten eller sløre fortolkningen af ​​toksicitetsbestemmelse eller AE'er
23. Patienter, der har modtaget behandling med et hvilket som helst andet forsøgsmiddel eller deltagelse i et andet klinisk forsøg (klinisk forsøg inklusive aktive indgreb er forbudt; deltagelse i kliniske forsøg kun til dataindsamlingsformål er tilladt) inden for 28 dage før første undersøgelsesbehandlingsadministration og under behandlingsperiode. Bemærk, for forsøgsmidler bør der være en udvaskningsperiode på mindst 28 dage, eller 5 halveringstider, hvis længere, før indgivelse af første undersøgelsesbehandling
24. Patienter, der er frihedsberøvet eller under beskyttende forældremyndighed eller værgemål.