First-in-human, fase 1b/2a-studie van een multipeptide therapeutisch vaccin bij patiënten met progressief glioblastoom (ROSALIE)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met ondubbelzinnig gedocumenteerd (inclusief histologische bevestiging van glioblastoom-GB- bij de primaire diagnose) bewijs van eerste progressie/recidief van GB op MRI, zoals gedefinieerd door RANO-criteria

2. Patiënten met:

   • voor cohorten 1, 2a en 3: ten minste 1 meetbare laesie
   • voor Cohort 2b: geen meetbare versterkende ziekte
   • voor cohort 2c: gedocumenteerde herhaling van GB die wordt beschouwd als kandidaat voor een operatie
3. Patiënten met een leeftijd ≥ 18 jaar
4. Patiënten die humaan leukocytenantigeen (HLA)-A2-positief zijn
5. Patiënten met een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 2 of Karnofsky performance status ≥ 70

6. Patiënten dienen standaard primaire therapie te hebben gekregen, waaronder chirurgie (biopsie, onvolledige of volledige resectie), bestraling, temozolomide, indien van toepassing

   1. Bestralingstherapie moet 28 dagen vóór toediening van de eerste studiebehandeling zijn voltooid
   2. Patiënten die temozolomide als adjuvante therapie kregen, moeten de behandeling hebben stopgezet en een wash-outperiode van 28 dagen hebben voordat de eerste onderzoeksbehandeling wordt toegediend (6 weken voor nitrosourea en 5 halfwaardetijden voor experimentele therapieën).
   3. Patiënten met niet-gemethyleerde methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT)-promotor kunnen worden geïncludeerd, zelfs als ze vóór opname in deze klinische studie geen temozolomide hebben gekregen.
7. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de dosering een negatieve serumzwangerschapstest hebben

8. Gezien de embryofoetale toxiciteit van nivolumab op diermodellen, moeten de volgende aanbevelingen voor anticonceptie worden gevolgd:

   A. Als ze niet chirurgisch steriel zijn, moeten vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd zeer effectieve anticonceptie gebruiken vanaf het ondertekenen van het Informed Consent Form (ICF) tot 6 maanden na de laatste toegediende behandelingsdosis. Zeer effectieve anticonceptie omvatte: i. Gecombineerde (oestrogeen- en progesteronbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie: Oraal Intravaginaal Transdermaal ii. Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie: Oraal Injecteerbaar Implanteerbaar iii. Spiraaltje iv. Intra-uterien hormoonafgevend systeem v. Bilaterale occlusie van de eileiders vi. Seksuele onthouding. In elk geval van een vertraagde menstruatie (meer dan 1 maand tussen de menstruaties), wordt bevestiging van afwezigheid van zwangerschap sterk aanbevolen. Deze aanbeveling geldt ook voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd met onregelmatige of onregelmatige menstruatiecycli.

   B. Indien niet chirurgisch steriel, moeten mannen en vrouwen die zwanger kunnen worden condooms gebruiken vanaf het ondertekenen van de ICF tot 8 maanden na de laatste toegediende behandelingsdosis. Mannen moeten ervoor zorgen dat hun partners in de vruchtbare leeftijd ook zeer effectieve anticonceptie gebruiken.

9. Patiënten die het informatieblad hebben ontvangen en die schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven voorafgaand aan studiegerelateerde procedures
10. Patiënten die bereid en in staat zijn om te voldoen aan de geplande bezoeken, het behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures die in het protocol worden vermeld.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten behandeld met dexamethason > 2 mg/dag of equivalent (d.w.z. 13 mg/dag prednison) binnen 14 dagen vóór de eerste toediening van EO2401, tenzij vereist om een ​​bijwerking (AE) te behandelen Opmerking: het criterium impliceert dat de patiënt geen behandeling met dexamethason > 2 mg/dag of equivalent op het eigenlijke tijdstip van een screeningbezoek (eenmalige beoordeling), en binnen 14 dagen vóór de eerste EO2401-toediening (tenzij vereist om AE te behandelen); het laatste deel van het criterium moet worden gecontroleerd op het moment dat de behandeling start.
2. 2. Patiënten behandeld met radiotherapie en cytoreductieve therapie binnen 28 dagen (6 weken voor nitrosourea) vóór de eerste toediening van EO2401. Bovendien mogen patiënten geen eerdere behandeling hebben gekregen met verbindingen die gericht zijn op PD-1, PD-L1, CTLA-4 of vergelijkbare verbindingen waarbij algemene resistentie tegen therapeutische vaccinatiebenaderingen zou kunnen zijn ontstaan; ook mogen patiënten geen systemische antitumorbehandeling of radiotherapie hebben gekregen voor hun progressieve of eerste recidiverende GB.
3. Patiënten met tumoren die zich voornamelijk in het infra-tentoriale segment bevinden
4. Patiënten met bekend radiologisch bewijs van extracraniale metastasen
5. Patiënten met de aanwezigheid van een nieuwe bloeding (exclusief stabiele Graad 1) of ongecontroleerde aanvallen
6. Patiënten met significante leptomeningeale ziekte

7. Patiënten met abnormale (≥ Graad 2 National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for AEs [NCI-CTCAE] versie 5.0) laboratoriumwaarden voor hematologie, lever- en nierfunctie (serumcreatinine). In detail gelden de volgende waarden als uitsluitingscriteria:

   1. Hemoglobine < 10 g/dl (6,2 mmol/l)
   2. Afname aantal witte bloedcellen (< 3,0 × 109/L) of toename (> 10,0 × 109/L)
   3. Absoluut afname aantal neutrofielen (< 1,5 × 109/l)
   4. Daling aantal bloedplaatjes (< 75 × 109/L)
   5. Bilirubine > 1,5 × bovengrens van normaal volgens lokale laboratoriumwaarden; let op, patiënten met hypothyreoïdie die alleen hormoonvervangende therapie nodig hebben, mogen zich inschrijven, ook patiënten met afwijkende laboratoriumwaarden die door de behandelend arts als klinisch niet relevant worden beoordeeld.
   6. Alanine-aminotransferase > 3 × ULN
   7. Aspartaataminotransferase > 3 × ULN
   8. Verhoogd serumcreatinine (> 1,5 × ULN)
   9. Abnormale schildklierfunctie

8. Voor patiënten die gepland zijn om bevacizumab te krijgen:

   1. Patiënten met nefrotisch syndroom
   2. Patiënten met proteïnurie ≥ 2 g/24 uur
   3. Patiënten met een voorgeschiedenis of actieve gastro-intestinale perforatie en fistel
   4. Significante chirurgische ingreep in de 4 weken voorafgaand aan de start van de behandeling of geplande operatie
   5. Niet genezen wond
   6. Patiënt met recente (4 weken) voorgeschiedenis van bloedspuwing van ½ theelepel of meer rood bloed
   7. Trombotische episode binnen 6 maanden
   8. Ongecontroleerde diabetes mellitus of hypertensie
   9. Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom
9. Patiënten met aanhoudende graad 3 of 4 toxiciteiten (volgens NCI-CTCAE v5.0). Toxiciteiten moeten worden opgelost sinds ten minste 2 weken tot Graad 1 of minder. Echter, alopecia of andere aanhoudende toxiciteit Graad ≤ 2 die geen veiligheidsrisico vormt op basis van het oordeel van de onderzoeker is aanvaardbaar
10. Patiënten met een contra-indicatie voor contrastversterkte MRI
11. Andere maligniteiten of eerdere maligniteiten met een ziektevrij interval van minder dan 3 jaar, behalve die welke chirurgisch zijn behandeld en waarvan de kans op recidief laag is, zoals basaalcel- of plaveiselcelkanker of carcinoma in situ. Patiënten met adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker of carcinoma in situ komen in aanmerking

12. 12. Patiënten met een klinisch significante actieve infectie, hartziekte, significante medische of psychiatrische ziekte/aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van EO2401 of de interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou belemmeren of die het begrip of geven van geïnformeerde toestemming (d.w.z. alleen toestemmingsplichtige patiënten kunnen in de studie worden opgenomen) en naleving van de vereisten van het protocol - inclusief (maar niet beperkt tot):

    1. Bacteriële sepsis of andere soortgelijke ernstige infecties
    2. New York Heart Association > Graad 2 congestief hartfalen binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie
    3. Ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekten, waaronder:

    i. Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan het verkrijgen van geïnformeerde toestemming ii. Ongecontroleerde/onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan het verkrijgen van geïnformeerde toestemming iii. Gediagnosticeerd of vermoed congenitaal lang-QT-syndroom iv. Elke voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmieën (zoals ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie of torsades de pointes) d. Beroerte binnen 6 maanden voorafgaand aan het verkrijgen van geïnformeerde toestemming e. Gelijktijdige neurodegeneratieve ziekte f. Dementie of sterk veranderde mentale toestand.

13. Patiënten met vermoedelijke auto-immuunziekte of actieve auto-immuunziekte of bekende voorgeschiedenis van een auto-immuunneurologische aandoening (bijv. syndroom van Guillain-Barré) Let op, patiënten met vitiligo, diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte waarvoor alleen hormoonvervangingstherapie nodig is, psoriasis waarvoor geen systemische behandeling nodig is therapie, of aandoeningen waarvan niet wordt verwacht dat ze terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen worden ingeschreven
14. Patiënten met een voorgeschiedenis van solide orgaantransplantatie of hematopoëtische stamceltransplantatie
15. Patiënten met een voorgeschiedenis of bekende aanwezigheid van tuberculose
16. Zwangere en borstvoeding gevende patiënten
17. Patiënten met een voorgeschiedenis of aanwezigheid van humaan immunodeficiëntievirus en/of mogelijk actief hepatitis B-virus/hepatitis C-virus
18. Patiënten die levende of verzwakte vaccintherapie hebben gekregen die wordt gebruikt voor de preventie van infectieziekten, waaronder seizoensvaccinaties (influenza) binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
19. Patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen in de farmaceutische vorm van het geneesmiddel voor onderzoek
20. Patiënten die worden behandeld met immunostimulerende of immunosuppressieve medicatie, waaronder kruidenremedies, of kruidenremedies waarvan bekend is dat ze mogelijk de werking van belangrijke organen verstoren
21. Patiënten met bekend drugs- en alcoholmisbruik
22. Patiënten met een bekende of onderliggende medische of psychiatrische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk zou maken voor de patiënt of de interpretatie van toxiciteitsbepalingen of bijwerkingen zou vertroebelen
23. Patiënten die zijn behandeld met een ander onderzoeksmiddel of die hebben deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek (klinisch onderzoek met inbegrip van actieve interventies is verboden; deelname aan klinische onderzoeken alleen voor gegevensverzamelingsdoeleinden is toegestaan) binnen 28 dagen voorafgaand aan de toediening van de eerste onderzoeksbehandeling en tijdens de behandelperiode. Let op, voor onderzoeksgeneesmiddelen moet er een uitwasperiode van ten minste 28 dagen zijn, of 5 halfwaardetijden indien langer, voordat de eerste onderzoeksbehandeling wordt toegediend
24. Patiënten die van hun vrijheid zijn beroofd of onder curatele of curatele staan.