Primer ensayo en humanos de fase 1b/2a de una vacuna terapéutica multipeptídica en pacientes con glioblastoma progresivo (ROSALIE)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con evidencia documentada inequívoca (incluida la confirmación histológica de Glioblastoma-GB- en el diagnóstico primario) de primera progresión/recurrencia de GB en la resonancia magnética, según lo definido por los criterios RANO

2. Pacientes con :

   • para las cohortes 1, 2a y 3: al menos 1 lesión medible
   • para la cohorte 2b: sin enfermedad realzada medible
   • para la Cohorte 2c: recurrencia documentada de GB considerada candidata para cirugía
3. Pacientes con una edad ≥ 18 años
4. Pacientes que son antígeno leucocitario humano (HLA)-A2 positivo
5. Pacientes con un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 o estado funcional de Karnofsky ≥ 70

6. Los pacientes deberían haber recibido la terapia primaria estándar, incluida la cirugía (biopsia, resección incompleta o completa), radiación, temozolomida, si corresponde.

   1. La radioterapia debe haber terminado 28 días antes de la primera administración del tratamiento del estudio.
   2. Los pacientes que recibieron temozolomida como terapia adyuvante deben haber interrumpido el tratamiento y tener un período de lavado de 28 días antes de la primera administración del tratamiento del estudio (6 semanas para nitrosoureas y 5 vidas medias para terapias experimentales)
   3. Se pueden incluir pacientes con promotor de metilguanina-ADN-metiltransferasa (MGMT) no metilado incluso si no han recibido temozolomida antes de la inclusión en este estudio clínico)
7. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la dosificación.

8. Teniendo en cuenta la toxicidad embriofetal del nivolumab mostrada en modelos animales, se deben seguir las siguientes recomendaciones para la anticoncepción:

   a. Si no es estéril quirúrgicamente, las pacientes en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos desde la firma del Formulario de Consentimiento Informado (ICF) hasta 6 meses después de la última dosis de tratamiento administrada. La anticoncepción altamente eficaz incluía: i. Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progesterona) asociada con la inhibición de la ovulación: Oral Intravaginal Transdérmica ii. Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación: Oral Inyectable Implantable iii. Dispositivo intrauterino iv. Sistema intrauterino liberador de hormonas v. Oclusión tubárica bilateral vi. Abstinencia sexual. En cada caso de retraso del período menstrual (más de 1 mes entre menstruaciones), se recomienda encarecidamente la confirmación de la ausencia de embarazo. Esta recomendación también se aplica a las mujeres en edad fértil con ciclos menstruales poco frecuentes o irregulares.

   b. Si no es estéril quirúrgicamente, el hombre con pareja femenina en edad fértil debe usar condón desde la firma del ICF hasta 8 meses después de la última dosis de tratamiento administrada. Los hombres deben asegurarse de que sus parejas en edad fértil también usen métodos anticonceptivos altamente efectivos.

9. Pacientes que hayan recibido la hoja de información y que hayan dado su consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio
10. Pacientes que deseen y puedan cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio indicados en el protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes tratados con dexametasona > 2 mg/día o equivalente (es decir, 13 mg/día de prednisona) dentro de los 14 días anteriores a la primera administración de EO2401, a menos que sea necesario para tratar un evento adverso (AE) Nota: El criterio implica que el paciente no debe recibir tratamiento con dexametasona > 2 mg/día o equivalente en el momento real de una visita de selección (evaluación de punto de tiempo único) y dentro de los 14 días anteriores a la primera administración de EO2401 (a menos que sea necesario para tratar AE); la última parte del criterio debe comprobarse en el momento del inicio del tratamiento.
2. 2. Pacientes tratados con radioterapia y terapia citorreductora dentro de los 28 días (6 semanas para nitrosoureas) antes de la primera administración de EO2401. Además, los pacientes no deberían haber recibido ningún tratamiento previo con compuestos dirigidos a PD-1, PD-L1, CTLA-4 o compuestos similares en los que podría haberse desarrollado una resistencia general contra los enfoques de vacunación terapéutica; además, los pacientes no deberían haber recibido tratamiento antitumoral sistémico o radioterapia para su GB progresiva o primera recurrencia.
3. Pacientes con tumores localizados principalmente en el segmento infratentorial
4. Pacientes con evidencia radiológica conocida de metástasis extracraneales
5. Pacientes con presencia de nueva hemorragia (excluyendo, Grado 1 estable) o convulsiones no controladas
6. Pacientes con enfermedad leptomeníngea significativa

7. Pacientes con valores de laboratorio anormales (≥ Grado 2 Instituto Nacional del Cáncer-Criterios de Terminología Común para EA [NCI-CTCAE] versión 5.0) para hematología, función hepática y renal (creatinina sérica). En detalle, los siguientes valores se aplican como criterios de exclusión:

   1. Hemoglobina < 10 g/dL (6,2 mmol/L)
   2. Disminución del recuento de glóbulos blancos (< 3,0 × 109/L) o aumento (> 10,0 × 109/L)
   3. Disminución del recuento absoluto de neutrófilos (< 1,5 × 109/L)
   4. Disminución del recuento de plaquetas (< 75 × 109/L)
   5. Bilirrubina > 1,5 × límite superior normal según los niveles de laboratorio locales; Tenga en cuenta que los pacientes con hipotiroidismo que solo requieren terapia de reemplazo hormonal pueden inscribirse, también los pacientes con valores de laboratorio anormales considerados por el médico tratante como clínicamente no relevantes.
   6. Alanina aminotransferasa > 3 × LSN
   7. Aspartato aminotransferasa > 3 × LSN
   8. Aumento de creatinina sérica (> 1,5 × LSN)
   9. Función tiroidea anormal

8. Para pacientes que planean recibir bevacizumab:

   1. Pacientes con síndrome nefrótico
   2. Pacientes con proteinuria ≥ 2g/24 horas
   3. Pacientes con antecedentes o perforación gastrointestinal activa y fístula
   4. Procedimiento quirúrgico significativo en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento o cirugía planificada
   5. herida sin cicatrizar
   6. Paciente con antecedentes recientes (4 semanas) de hemoptisis de ½ cucharadita o más de sangre roja
   7. Episodio trombótico dentro de los 6 meses
   8. Diabetes mellitus o hipertensión no controlada
   9. Síndrome de encefalopatía posterior reversible
9. Pacientes con toxicidades persistentes de Grado 3 o 4 (según NCI-CTCAE v5.0). Las toxicidades deben resolverse desde al menos 2 semanas hasta Grado 1 o menos. Sin embargo, la alopecia u otras toxicidades persistentes de Grado ≤ 2 que no constituyan un riesgo de seguridad según el criterio del investigador es aceptable.
10. Pacientes con contraindicación para la RM con contraste
11. Otras neoplasias malignas o neoplasias malignas previas con un intervalo libre de enfermedad de menos de 3 años, excepto aquellas tratadas con intervención quirúrgica y con una baja probabilidad esperada de recurrencia, como cáncer de piel de células basales o de células escamosas, o carcinoma in situ. Los pacientes con cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratados adecuadamente o carcinoma in situ son elegibles

12. 12. Pacientes con infección activa clínicamente significativa, enfermedad cardíaca, enfermedad/afección médica o psiquiátrica significativa que, en opinión del investigador, interferiría con la evaluación de EO2401 o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio o que prohibiría la comprensión o prestación del consentimiento informado (es decir, solo los pacientes que pueden dar su consentimiento pueden inscribirse en el estudio) y el cumplimiento de los requisitos del protocolo, incluidos (entre otros):

    1. Sepsis bacteriana u otras infecciones igualmente graves
    2. New York Heart Association > Insuficiencia cardíaca congestiva de grado 2 en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
    3. Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa, que incluye:

    i. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la obtención del consentimiento informado ii. Angina no controlada/inestable dentro de los 6 meses anteriores a la obtención del consentimiento informado iii. Síndrome de QT largo congénito diagnosticado o sospechado iv. Cualquier antecedente de arritmias ventriculares clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsades de pointes) d. Accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses anteriores a la obtención del consentimiento informado e. Enfermedad neurodegenerativa concurrente f. Demencia o alteración significativa del estado mental.

13. Pacientes con sospecha de trastorno autoinmune o autoinmune activo o antecedentes conocidos de una afección neurológica autoinmune (p. ej., síndrome de Guillain-Barré) Nota, pacientes con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo debido a una afección autoinmune que solo requiere terapia de reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico terapia, o condiciones que no se espera que se repitan en ausencia de un desencadenante externo pueden inscribirse
14. Pacientes con antecedentes de trasplante de órgano sólido o trasplante de células madre hematopoyéticas
15. Pacientes con antecedentes o presencia conocida de tuberculosis
16. Pacientes embarazadas y lactantes
17. Pacientes con antecedentes o presencia del virus de la inmunodeficiencia humana y/o virus de la hepatitis B/virus de la hepatitis C potencialmente activo
18. Pacientes que hayan recibido terapia con vacuna viva o atenuada utilizada para la prevención de enfermedades infecciosas, incluidas las vacunas estacionales (gripe) dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
19. Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a cualquier excipiente presente en la forma farmacéutica del medicamento en investigación
20. Pacientes bajo tratamiento con medicamentos inmunoestimuladores o inmunosupresores, incluidos remedios a base de hierbas o remedios a base de hierbas que se sabe que interfieren potencialmente con la función de los órganos principales
21. Pacientes con abuso conocido de drogas y alcohol.
22. Pacientes con una afección médica o psiquiátrica conocida o subyacente que, en opinión del investigador, haría que la administración del fármaco del estudio fuera peligrosa para el paciente u oscureciera la interpretación de la determinación de toxicidad o los EA.
23. Pacientes que hayan recibido tratamiento con cualquier otro agente en investigación, o que hayan participado en otro ensayo clínico (se prohíben los ensayos clínicos que incluyan intervenciones activas; solo se permite la participación en ensayos clínicos con fines de recopilación de datos) dentro de los 28 días anteriores a la administración del primer tratamiento del estudio y durante el período de tratamiento. Tenga en cuenta que para los agentes en investigación debe haber un período de lavado de al menos 28 días, o 5 semividas si es más larga, antes de la primera administración del tratamiento del estudio.
24. Pacientes privados de su libertad o bajo custodia protectora o tutela.