Первое клиническое испытание полипептидной терапевтической вакцины у пациентов с прогрессирующей глиобластомой фазы 1b/2a на людях (ROSALIE)

Критерии включения:

1. Пациенты с недвусмысленно документированными (включая гистологическое подтверждение глиобластомы-ГБ- при первичном диагнозе) признаками первого прогрессирования/рецидива ГБ на МРТ в соответствии с критериями RANO

2. Пациенты с:

   • для когорт 1, 2а и 3: как минимум 1 измеримое поражение
   • для когорты 2b: нет измеримого усиливающего заболевания
   • для когорты 2c: задокументированный рецидив ГБ считается кандидатом на операцию
3. Пациенты в возрасте ≥ 18 лет
4. Пациенты с положительным результатом на человеческий лейкоцитарный антиген (HLA)-A2
5. Пациенты с функциональным статусом Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2 или функциональным статусом Карновского ≥ 70

6. Пациенты должны получать стандартную первичную терапию, включая хирургическое вмешательство (биопсия, неполная или полная резекция), лучевую терапию, темозоломид, если применимо.

   1. Лучевая терапия должна быть завершена за 28 дней до первого введения исследуемого препарата.
   2. Пациенты, получавшие темозоломид в качестве адъювантной терапии, должны были прекратить лечение и пройти период вымывания в течение 28 дней до первого введения исследуемого препарата (6 недель для нитрозомочевины и 5 периодов полувыведения для экспериментальной терапии).
   3. Пациенты с промотором неметилированной метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT) могут быть включены, даже если они не получали темозоломид до включения в это клиническое исследование)
7. Женщины-пациенты детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до дозирования.

8. Учитывая эмбриофетальную токсичность ниволумаба, показанную на животных моделях, необходимо соблюдать следующие рекомендации по контрацепции:

   а. В случае отсутствия хирургической стерильности пациентки детородного возраста должны использовать высокоэффективные средства контрацепции с момента подписания формы информированного согласия (ICF) в течение 6 месяцев после введения последней лечебной дозы. К высокоэффективным средствам контрацепции относятся: i. Комбинированные (содержащие эстроген и прогестерон) гормональные контрацептивы, связанные с ингибированием овуляции: пероральные, интравагинальные, трансдермальные ii. Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции: оральные инъекционные имплантируемые iii. Внутриматочная спираль iv. Система высвобождения внутриматочных гормонов v. Двусторонняя трубная окклюзия vi. Половое воздержание. В каждом случае задержки менструального цикла (более 1 месяца между менструациями) настоятельно рекомендуется подтверждение отсутствия беременности. Эта рекомендация также относится к женщинам детородного возраста с редкими или нерегулярными менструальными циклами.

   б. Если мужчина не является хирургически стерильным, мужчина с партнершей детородного возраста должен использовать презерватив с момента подписания МКФ в течение 8 месяцев после введения последней лечебной дозы. Мужчины должны следить за тем, чтобы их партнерши детородного возраста также использовали высокоэффективные средства контрацепции.

9. Пациенты, получившие информационный лист и предоставившие письменное информированное согласие до проведения любых процедур, связанных с исследованием
10. Пациенты, желающие и способные соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования, указанные в протоколе.

Критерий исключения:

1. Пациенты, получавшие дексаметазон > 2 мг/день или эквивалент (т. е. 13 мг/день преднизолона) в течение 14 дней до первого введения EO2401, за исключением случаев, когда это требуется для лечения нежелательного явления (НЯ). Примечание. Критерий подразумевает, что пациент не должен получать лечение дексаметазоном > 2 мг/день или эквивалентом во время фактического визита для скрининга (одновременная оценка) и в течение 14 дней до первого введения EO2401 (если это не требуется для лечения НЯ); последняя часть критерия должна быть проверена во время начала лечения.
2. 2. Пациенты, получавшие лучевую терапию и циторедуктивную терапию в течение 28 дней (6 недель для нитрозомочевины) до первого введения EO2401. Кроме того, пациенты не должны получать какое-либо предшествующее лечение соединениями, нацеленными на PD-1, PD-L1, CTLA-4 или аналогичными соединениями, если могла развиться общая устойчивость к терапевтическим методам вакцинации; кроме того, пациенты не должны были получать системное противоопухолевое лечение или лучевую терапию по поводу прогрессирующего или первого рецидива ГБ.
3. Пациенты с опухолями, расположенными преимущественно в инфратенториальном сегменте.
4. Пациенты с известными радиологическими признаками внечерепных метастазов
5. Пациенты с наличием нового кровоизлияния (за исключением стабильной степени 1) или неконтролируемого приступа
6. Пациенты со значительным лептоменингеальным заболеванием

7. Пациенты с аномальными лабораторными показателями гематологических показателей, функции печени и почек (креатинин сыворотки) (≥ 2-й степени Национального института рака — Общие критерии терминологии НЯ [NCI-CTCAE] версии 5.0). В качестве критериев исключения применяются следующие значения:

   1. Гемоглобин < 10 г/дл (6,2 ммоль/л)
   2. Количество лейкоцитов снижается (< 3,0 × 109/л) или увеличивается (> 10,0 × 109/л)
   3. Снижение абсолютного количества нейтрофилов (< 1,5 × 109/л)
   4. Снижение количества тромбоцитов (< 75 × 109/л)
   5. Билирубин > 1,5 × верхняя граница нормы по местным лабораторным показателям; Обратите внимание, что к участию допускаются пациенты с гипотиреозом, которым требуется только заместительная гормональная терапия, а также пациенты с аномальными лабораторными показателями, которые лечащий врач оценивает как клинически незначимые.
   6. Аланинаминотрансфераза > 3 × ВГН
   7. Аспартатаминотрансфераза > 3 × ВГН
   8. Повышение уровня креатинина в сыворотке (> 1,5 × ВГН)
   9. Аномальная функция щитовидной железы

8. Для пациентов, которым планируется лечение бевацизумабом:

   1. Больные с нефротическим синдромом
   2. Пациенты с протеинурией ≥ 2 г/24 часа
   3. Пациенты с анамнезом или активными перфорациями и фистулами желудочно-кишечного тракта
   4. Значительное хирургическое вмешательство за 4 недели до начала лечения или плановой операции
   5. незаживающая рана
   6. Пациент с недавним (4 недели) кровохарканьем в анамнезе ½ чайной ложки или более красной крови.
   7. Тромботический эпизод в течение 6 мес.
   8. Неконтролируемый сахарный диабет или гипертония
   9. Синдром задней обратимой энцефалопатии
9. Пациенты с персистирующей токсичностью 3 или 4 степени (согласно NCI-CTCAE v5.0). Токсичность должна быть устранена, по крайней мере, за 2 недели до степени 1 или менее. Тем не менее, алопеция или другие стойкие проявления токсичности ≤ 2 степени, не представляющие риска для безопасности, по мнению исследователя, допустимы.
10. Пациенты с противопоказаниями к МРТ с контрастным усилением
11. Другое злокачественное новообразование или предшествовавшее злокачественное новообразование с периодом без признаков заболевания менее 3 лет, за исключением тех, которые были подвергнуты хирургическому вмешательству и с ожидаемой низкой вероятностью рецидива, например, базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи или карцинома in situ. Пациенты с адекватно пролеченным базально-клеточным или плоскоклеточным раком кожи или карциномой in situ имеют право на участие.

12. 12. Пациенты с клинически значимой активной инфекцией, сердечным заболеванием, серьезным медицинским или психическим заболеванием/состоянием, которые, по мнению исследователя, могут помешать оценке EO2401 или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования, или которые препятствуют пониманию или предоставление информированного согласия (т. в исследование могут быть включены только пациенты, дающие согласие) и соблюдение требований протокола, включая (но не ограничиваясь):

    1. Бактериальный сепсис или другие подобные тяжелые инфекции
    2. New York Heart Association > Застойная сердечная недостаточность 2 степени в течение 6 месяцев до включения в исследование
    3. Неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание, в том числе:

    я. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до получения информированного согласия ii. Неконтролируемая/нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до получения информированного согласия iii. Диагностированный или подозреваемый врожденный синдром удлиненного интервала QT iv. Любая история клинически значимых желудочковых аритмий (таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или пируэтная тахикардия) d. Инсульт в течение 6 месяцев до получения информированного согласия e. Сопутствующее нейродегенеративное заболевание f. Деменция или значительно измененный психический статус.

13. Пациенты с подозрением на аутоиммунное или активное аутоиммунное заболевание или известные аутоиммунные неврологические заболевания (например, синдром Гийена-Барре) в анамнезе. Обратите внимание, что пациенты с витилиго, сахарным диабетом I типа, гипотиреозом вследствие аутоиммунного заболевания требуют только заместительной гормональной терапии, псориаз не требует системной терапии. терапия или состояния, повторение которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера, разрешены для регистрации
14. Пациенты с трансплантацией солидных органов или трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в анамнезе
15. Пациенты с историей или известным наличием туберкулеза
16. Беременные и кормящие пациенты
17. Пациенты с историей или наличием вируса иммунодефицита человека и/или потенциально активного вируса гепатита В/вируса гепатита С
18. Пациенты, получившие живую или аттенуированную вакцину, используемую для профилактики инфекционных заболеваний, включая сезонные (гриппозные) вакцины, в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
19. Пациенты с повышенной чувствительностью к любому вспомогательному веществу, присутствующему в лекарственной форме исследуемого лекарственного средства в анамнезе.
20. Пациенты, получающие лечение иммуностимулирующими или иммунодепрессантными препаратами, включая растительные лекарственные средства или растительные лекарственные средства, о которых известно, что они потенциально могут нарушать функцию основных органов.
21. Пациенты с известным злоупотреблением наркотиками и алкоголем
22. Пациенты с известным или сопутствующим медицинским или психическим заболеванием, которое, по мнению исследователя, может сделать введение исследуемого препарата опасным для пациента или затруднить интерпретацию определения токсичности или НЯ.
23. Пациенты, получавшие лечение любым другим исследуемым агентом или участвующие в другом клиническом исследовании (клинические исследования, включая активные вмешательства, запрещены; участие в клинических испытаниях только для целей сбора данных) в течение 28 дней до первого введения исследуемого препарата и во время период лечения. Обратите внимание, что для исследуемых агентов должен быть период вымывания не менее 28 дней или 5 периодов полувыведения, если он больше, перед первым введением исследуемого препарата.
24. Пациенты, лишенные свободы или находящиеся под защитой или попечительством.