Binimetinib a hydroxychlorochin v léčbě pacientů s KRAS mutantním metastatickým karcinomem pankreatu

Kritéria pro zařazení:

• Mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu adenokarcinomu pankreatu na základě zprávy o patologii s radiologicky identifikovanými metastázami, které splňují kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST).
• Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem.
• Mít alespoň jednu měřitelnou lézi podle kritérií RECIST.
• Absolvoval(a) předchozí léčbu alespoň jednou linií léčby metastatického onemocnění.
• Mít profilování nádorových mutací z jakékoli laboratoře certifikované podle zákona o klinickém laboratorním zlepšení (CLIA), která prokázala mutaci KRAS. Tekutá biopsie prokazující mutaci KRAS bude považována za přijatelnou.
• Mít výkonnostní stav 0 nebo 1 na výkonnostní stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/ul (vzorky musí být odebrány do 10 dnů před zahájením zkušební léčby).
• Krevní destičky >= 100 000/ul (vzorky musí být odebrány do 10 dnů před zahájením zkušební léčby).
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (vzorky musí být odebrány do 10 dnů před zahájením zkušební léčby).
• Kreatinin OR naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl]) =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO >= 50 ml/min pro subjekty s hladina kreatininu > 1,5 x ULN (vzorky musí být odebrány do 10 dnů před zahájením zkušební léčby).
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ULN (vzorky musí být odebrány do 10 dnů před zahájením zkušební léčby).
• Nepřímý bilirubin =< ULN (vzorky musí být odebrány do 10 dnů před zahájením zkušební léčby).
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN pro subjekty s jaterními metastázami) (vzorky musí být shromážděny do 10 dnů před zahájením zkušební léčby).
• Alkalická fosfatáza =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN pro subjekty s jaterními metastázami) (vzorky musí být odebrány do 10 dnů před zahájením zkušební léčby).
• Sérový albumin > 3,3 mg/dl (vzorky musí být odebrány do 10 dnů před zahájením zkušební léčby).
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (vzorky musí být shromážděné během 10 dnů před zahájením zkušební léčby).
• Ženy ve fertilním věku musí mít před zahájením léčby negativní těhotenský test v moči nebo séru.
• Zkoušející má za to, že účastník je schopen dodržovat plánované návštěvy, plán léčby a postupy studie.
• Muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou zkušební terapie až do 30 dnů po poslední dávce zkušební terapie. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt. Přijatelné metody antikoncepce jsou uvedeny v textu protokolu.

Kritéria vyloučení:

• Má jiný nádor slinivky než adenokarcinom, včetně: karcinomu acinárních buněk, pankreatoblastomu, maligních cystických novotvarů, endokrinních novotvarů, spinocelulárního karcinomu, Vaterovy ampule, periampulárních, duodenálních nebo běžných malignit žlučovodů. Špatně diferencovaný karcinom může být zahrnut podle uvážení zkoušejícího, pokud histologické znaky naznačují možnost adenokarcinomu.
• V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumané látky nebo použil hodnocenou léčbu během 2 týdnů před očekávanou první dávkou studijní léčby.
• Přijatá protinádorová léčba včetně chemoterapie, imunoterapie nebo protinádorových biologických léků (např. erlotinib) do 14 dnů od předpokládaného zahájení studijní léčby.
• Podstoupili velký chirurgický zákrok (např. hospitalizační procedury) =< 6 týdnů před zahájením studijní léčby nebo kteří se neuzdravili z vedlejších účinků dřívějších takových procedur.
• Podstoupili ozařování do 7 dnů před zahájením léčby.
• Před zahájením studijní léčby se pacient nezotavil na =< stupeň 1 z toxických účinků předchozí terapie. Všimněte si, že alopecie, neuropatie, myalgie a endokrinopatie jsou výjimkou z tohoto kritéria.

• Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně, ale bez omezení, kterékoli z následujících:

  • Akutní koronární syndromy v anamnéze (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, aortokoronárního bypassu, koronární angioplastiky nebo stentování) < 6 měsíců před screeningem;
  • městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (stupeň New York Heart Association >= 2);
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak bylo stanoveno multigovaným akvizičním skenem (MUGA) nebo echokardiografií (ECHO);
  • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako přetrvávající systolický krevní tlak >= 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak >= 100 mmHg navzdory současné léčbě;
  • Anamnéza nebo přítomnost klinicky významných srdečních arytmií (včetně klidové bradykardie, nekontrolované fibrilace síní nebo nekontrolované paroxysmální supraventrikulární tachykardie);
  • Trojnásobný průměrný výchozí korigovaný QT (QTc) interval >= 480 ms.
• Porucha gastrointestinální funkce nebo onemocnění, které může významně změnit absorpci studovaného léku (např. aktivní ulcerózní onemocnění, nekontrolované zvracení nebo průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva se sníženou střevní absorpcí), nebo nedávná (=< 3 měsíce) anamnéza onemocnění částečná nebo úplná obstrukce střeva nebo jiné stavy, které budou významně interferovat s vstřebáváním perorálních léků.
• Měl transplantovaný pevný orgán nebo hematologickou transplantaci.
• Souběžná neuromuskulární porucha, která je spojena se zvýšenou kreatinkinázou (CK) (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie).
• Vyžaduje léčbu jiných zhoubných nádorů během 1 roku před první dávkou studijní léčby, s výjimkou kurativního léčeného bazaliomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže a/nebo kurativně resekovaných nádorů s nízkým invazivním potenciálem (např. situ rakoviny děložního čípku a/nebo prsu).
• Má v anamnéze metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu.
• Anamnéza nebo současný důkaz okluze retinální vény (RVO) nebo současné rizikové faktory pro RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozity nebo syndromů hyperkoagulability); anamnéza degenerativního onemocnění sítnice.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• Chronické užívání steroidů k ​​léčbě bolesti nebo zvracení.
• Má známé oftalmologické onemocnění, které by podle názoru výzkumníků představovalo během studie zvýšené riziko zrakových poruch. To zahrnuje anamnézu nebo aktuální důkaz okluze retinální vény (RVO) nebo současné rizikové faktory pro RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozity nebo syndromů hyperkoagulability); anamnéza degenerativního onemocnění sítnice. Rutinní používání brýlí samo o sobě nediskvalifikuje účast pacienta.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojící nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou až do 30 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
• Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (protilátky HIV 1/2) (u pacientů bez známé diagnózy není vyžadován screening na HIV).

• Má v anamnéze následující onemocnění jater:

  • Hepatitida B (definovaná jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]),
  • Hepatitida C (definovaná jako detekovatelná virová hepatitida C [HCV] ribonukleová kyselina [RNA]),
  • primární biliární cholangitida,
  • Primární sklerotizující cholangitida,
  • Anamnéza imunitně zprostředkované cholangitidy.
  • Je třeba poznamenat, že pacienti s anamnézou bakteriální cholangitidy jsou vhodní, pokud byla infekce zcela vyléčena před screeningovou návštěvou. Výjimku tvoří pacienti s hepatitidou C, kteří podstoupili léčbu a kteří mají negativní sérologické vyšetření po dobu nejméně jednoho roku.
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Mycobacterium Tuberculosis).
• Není schopen tolerovat kontrastní počítačovou tomografii (CT) nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) pro účely stagingu/restagingu.
• Podle odhadu ošetřujícího lékaře nebo primárního zkoušejícího u nich došlo během měsíce před zařazením ke klinickému zhoršení výkonu ECOG. Důkaz o takovém zhoršení musí být zdokumentován ve zdravotnické dokumentaci pacienta.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele. Důkaz o takových abnormalitách/stavech bude zdokumentován v pacientově lékařském záznamu.
• Má v anamnéze tromboembolické nebo cerebrovaskulární příhody =< 12 týdnů před první dávkou hodnocené léčby. Příklady zahrnují přechodné ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody, hemodynamicky významné (tj. masivní nebo submasivní) hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie. Poznámka: Pacienti s hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií, která nevede k hemodynamické nestabilitě, se mohou zapsat, pokud dostávají stabilní dávku antikoagulancií po dobu alespoň 4 týdnů. Poznámka: Mohou být zařazeni pacienti s tromboembolickými příhodami souvisejícími se zavedenými katetry nebo jinými postupy. Konečně: mohou být zařazeni pacienti se stabilní mezenterickou trombózou, která předcházela hodnocení studie (např. trombus portální žíly).
• Má v anamnéze aktivní krvácení vyžadující transfuzi během 3 měsíců před screeningem. (Transfuze připisované anémii související s chemoterapií nesplňují toto vylučovací kritérium.)
• Známé případy hepatobiliární toxicity vyvolané léky (jiné než radiologický nález ztučnění jater).
• Prodělal předchozí léčbu inhibitorem MEK nebo ERK.
• Částečná nebo úplná obstrukce střev.
• Zhoršená gastrointestinální funkce, která může významně změnit absorpci binimetinibu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolované zvracení, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva se sníženou střevní absorpcí) nebo výchozí průjem >= 1. stupně.
• Použití digoxinu, meflochinu, cyklosporinu, metotrexátu, fexofenadinu, chinidinu, talinololu, vinblastinu, kumestrolu, daidzeinu, dantrolenu, estron-3-sulfátu, genisteinu, prazosinu, sulfasalazinu nebo antiepileptik, pokud se používají k seizu režimu proti bolesti). Předchozí použití loperamidu při průjmu je povoleno při zařazení, ale před zahájením léčby by mělo být změněno na difenoxylát/atropin.
• Má v anamnéze psoriatickou artritidu vyžadující systémovou léčbu.
• Má v anamnéze porfyrii.
• (Pouze fáze expanze) Neschopnost bezpečně podstoupit biopsii nádoru (např. požadavek na protidestičkovou léčbu).