Binimetinib og Hydroxychloroquin til behandling af patienter med KRAS mutant metastatisk bugspytkirtelkræft

Inklusionskriterier:

• Har histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af pancreas-adenokarcinom baseret på patologisk rapport med radiologisk identificerede metastaser, der opfylder kriterierne for responsevaluering i solide tumorer (RECIST).
• Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til retssagen.
• Har mindst én målbar læsion efter RECIST-kriterier.
• Har tidligere haft behandling med mindst én behandlingslinje for metastatisk sygdom.
• Har haft tumormutationsprofilering fra et hvilket som helst Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) certificeret laboratorium, der viser en KRAS-mutation. Flydende biopsi, der viser KRAS-mutation, vil blive betragtet som acceptabel.
• Har en præstationsstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsskala.
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/uL (prøver skal indsamles inden for 10 dage før start af forsøgsbehandling).
• Blodplader >= 100.000/uL (prøver skal tages inden for 10 dage før start af forsøgsbehandling).
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL (prøver skal indsamles inden for 10 dage før start af forsøgsbehandling).
• Kreatinin ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER >= 50 mL/min for forsøgspersoner med kreatininniveau > 1,5 x ULN (prøver skal indsamles inden for 10 dage før start af forsøgsbehandling).
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN (prøver skal indsamles inden for 10 dage før start af forsøgsbehandling).
• Indirekte bilirubin =< ULN (prøver skal tages inden for 10 dage før start af forsøgsbehandling).
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for forsøgspersoner med levermetastaser) (prøver afhentes inden for 10 dage før start af forsøgsbehandling).
• Alkalisk fosfatase =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for forsøgspersoner med levermetastaser) (prøver skal tages inden for 10 dage før start af forsøgsbehandling).
• Serumalbumin > 3,3 mg/dl (prøver skal tages inden for 10 dage før start af forsøgsbehandling).
• Internationalt normaliseret forhold (INR) ELLER protrombintid (PT), aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia (prøver skal være indsamlet inden for 10 dage før start af forsøgsbehandling).
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest før påbegyndelse af behandlingen.
• Deltageren anses af investigator for at have evnen til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan og undersøgelsesprocedurer.
• Mandlige og kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal indvillige i at bruge en passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af forsøgsterapi til 30 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandling. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen. Acceptable præventionsmetoder er anført i protokolteksten.

Ekskluderingskriterier:

• Har anden bugspytkirteltumor end adenokarcinom, herunder: acinarcellecarcinom, pancreaticoblastom, maligne cystiske neoplasmer, endokrine neoplasmer, planocellulært karcinom, ampulla af Vater, periampullære, duodenale eller almindelige galdegange. Dårligt differentieret carcinom kan inkluderes efter investigatorens skøn, hvis histologiske træk tyder på muligheden for adenocarcinom.
• Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt en forsøgsbehandling inden for 2 uger før den forventede første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Modtaget anticancerterapi inklusive kemoterapi, immunterapi eller antineoplastiske biologiske lægemidler (f. erlotinib) inden for 14 dage efter den forventede start af undersøgelsesbehandlingen.
• Har gennemgået en større operation (f. indlæggelsesprocedurer) =< 6 uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger fra tidligere sådanne procedurer.
• Er blevet bestrålet inden for 7 dage før behandlingsstart.
• Patienten er ikke kommet sig til =< grad 1 fra toksiske virkninger af tidligere terapi før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Bemærk, at alopeci, neuropati, myalgi og endokrinopati er undtagelser fra dette kriterium.

• Nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, et af følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) < 6 måneder før screening;
  • Kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling (New York Heart Association grad >= 2);
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved multigated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiografi (ECHO);
  • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende systolisk blodtryk >= 150 mmHg eller diastolisk blodtryk >= 100 mmHg trods igangværende behandling;
  • Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikante hjertearytmier (herunder hvilebradykardi, ukontrolleret atrieflimren eller ukontrolleret paroxysmal supraventrikulær takykardi);
  • Tredobbelt gennemsnitligt baseline korrigeret QT (QTc) interval >= 480 ms.
• Svækkelse af mave-tarmfunktion eller sygdom, som signifikant kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet (f.eks. aktiv ulcerativ sygdom, ukontrolleret opkastning eller diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion med nedsat intestinal absorption) eller nylig (=< 3 måneder) historie med en delvis eller fuldstændig tarmobstruktion eller andre tilstande, der vil interferere væsentligt med absorptionen af ​​orale lægemidler.
• Havde et solidt organ eller hæmatologisk transplantation.
• Samtidig neuromuskulær lidelse, der er forbundet med forhøjet kreatinkinase (CK) (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi).
• Har krævet behandling for andre maligne sygdomme inden for 1 år forud for første dosis af undersøgelsesbehandling, med undtagelse af kurativt behandlet basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden og/eller kurativt resekerede tumorer med lavt invasivt potentiale (f.eks. situ livmoderhals- og/eller brystkræft).
• Har en historie med metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis.
• Anamnese eller aktuelle tegn på retinal veneokklusion (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, anamnese med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer); historie med retinal degenerativ sygdom.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Kronisk brug af steroider til smerte- eller emesisbehandling.
• Har kendt oftalmologisk sygdom, der efter forskeres mening ville udgøre en øget risiko for synsforstyrrelser under undersøgelsen. Dette inkluderer en anamnese eller aktuelle tegn på retinal veneokklusion (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, anamnese med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer); historie med retinal degenerativ sygdom. Rutinemæssig brug af briller diskvalificerer ikke i sig selv patientdeltagelse.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget til 30 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
• Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion (HIV 1/2 antistoffer) (Ingen HIV-screening er påkrævet for patienter uden kendt diagnose).

• Har en historie med følgende leversygdomme:

  • Hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt),
  • Hepatitis C (defineret som påviselig hepatitis C-virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA]),
  • Primær biliær kolangitis,
  • Primær skleroserende kolangitis,
  • Anamnese med immunmedieret kolangitis.
  • Det skal bemærkes, at patienter med en historie med bakteriel kolangitis er berettigede, hvis infektionen er blevet fuldstændig løst før screeningsbesøget. Der er en undtagelse for hepatitis C-patienter, der har gennemgået behandling, og som har haft negativ serologisk test i mindst et år.
• Har en kendt historie med aktiv TB (Mycobacterium Tuberculosis).
• Er ikke i stand til at tolerere en kontrastforstærket computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) til iscenesættelse/genopbygningsformål.
• Efter vurdering af den behandlende læge eller primære investigator, har haft en klinisk forringelse af deres ECOG-præstation inden for måneden før tilmelding. Bevis for en sådan forringelse skal dokumenteres i patientens journal.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse. Bevis for sådanne abnormiteter/tilstande vil blive dokumenteret i patientens journal.
• Har en historie med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hændelser =< 12 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Eksempler inkluderer forbigående iskæmiske anfald, cerebrovaskulære ulykker, hæmodynamisk signifikante (dvs. massiv eller sub-massiv) dyb venetrombose eller lungeemboli. Bemærk: Patienter med enten dyb venetrombose eller lungeemboli, der ikke resulterer i hæmodynamisk ustabilitet, får lov til at melde sig, så længe de er på en stabil dosis af antikoagulantia i mindst 4 uger. Bemærk også: Patienter med tromboemboliske hændelser relateret til indlagte katetre eller andre procedurer kan blive indskrevet. Endelig: patienter med stabil mesenterisk trombose, der er forud for undersøgelsesvurderingen (f.eks. portvenetrombe), kan indskrives.
• Har en historie med aktiv blødning, der kræver transfusion inden for en periode på 3 måneder før screening. (Transfusioner tilskrevet kemoterapirelateret anæmi opfylder ikke dette eksklusionskriterium.)
• Kendte tilfælde af lægemiddelinduceret hepatobiliær toksicitet (bortset fra et radiologisk fund af fedtlever).
• Har tidligere haft behandling med en MEK- eller ERK-hæmmer.
• Delvis eller fuldstændig tarmobstruktion.
• Nedsat mave-tarmfunktion, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​binimetinib (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret opkastning, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion med nedsat intestinal absorption) eller baseline diarré >= grad 1.
• Anvendelse af digoxin, mefloquin, cyclosporin, methotrexat, fexofenadin, quinidin, talinolol, vinblastin, coumestrol, daidzein, dantrolen, estron-3-sulfat, genistein, prazosin, sulfasalazin eller antiepileptika, hvis det bruges til at bruge sidstnævnte anfald. af en smertekur). Tidligere brug af loperamid til diarré er tilladt ved indskrivning, men bør ændres til diphenoxylat/atropin før påbegyndelse af behandling.
• Har en historie med psoriasisgigt, der kræver systemisk behandling.
• Har en historie med porfyri.
• (Kun ekspansionsfasen) Manglende evne til sikkert at gennemgå tumorbiopsier (f.eks. krav til trombocythæmmende behandling).