Binimetinib e idrossiclorochina nel trattamento di pazienti con carcinoma pancreatico metastatico mutante KRAS

Criterio di inclusione:

• Avere una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di adenocarcinoma pancreatico sulla base del referto patologico con metastasi identificate radiologicamente che soddisfano i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).
• Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per il processo.
• Avere almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST.
• Hanno avuto un precedente trattamento con almeno una linea di terapia per la malattia metastatica.
• Avere un profilo di mutazione tumorale da qualsiasi laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act) che dimostri una mutazione KRAS. La biopsia liquida che dimostri la mutazione KRAS sarà considerata accettabile.
• Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/uL (i campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova).
• Piastrine >= 100.000/uL (i campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova).
• Emoglobina >= 9,0 g/dL (i campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova).
• Creatinina OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl]) =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN) O >= 50 mL/min per i soggetti con livello di creatinina > 1,5 x ULN (i campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova).
• Bilirubina totale =< 1,5 x ULN (i campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova).
• Bilirubina indiretta =< ULN (i campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova).
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche) (i campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova).
• Fosfatasi alcalina =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche) (i campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento sperimentale).
• Albumina sierica > 3,3 mg/dl (i campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova).
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT), tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti (i campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova).
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo prima dell'inizio del trattamento.
• Lo sperimentatore ritiene che il partecipante abbia la capacità di essere conforme alle visite programmate, al piano di trattamento e alle procedure dello studio.
• I soggetti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia di prova fino a 30 giorni dopo l'ultima dose della terapia di prova. Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto. I metodi contraccettivi accettabili sono elencati nel testo del protocollo.

Criteri di esclusione:

• Ha un tumore pancreatico diverso dall'adenocarcinoma, tra cui: carcinoma a cellule acinose, pancreaticoblastoma, neoplasie cistiche maligne, neoplasie endocrine, carcinoma a cellule squamose, ampolla di Vater, neoplasie periampollari, duodenali o del dotto biliare comune. Il carcinoma scarsamente differenziato può essere incluso a discrezione dello sperimentatore se le caratteristiche istologiche suggeriscono la possibilità di adenocarcinoma.
• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un trattamento sperimentale entro 2 settimane prima della prima dose prevista del trattamento in studio.
• Ricevuta terapia antitumorale inclusa chemioterapia, immunoterapia o farmaci biologici antineoplastici (ad es. erlotinib) entro 14 giorni dall'inizio previsto del trattamento in studio.
• Ha subito un intervento chirurgico importante (ad es. procedure ospedaliere) =< 6 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tali procedure precedenti.
• Sono stati sottoposti a radiazioni entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• Il paziente non si è ripreso a =< grado 1 dagli effetti tossici della terapia precedente prima di iniziare il trattamento in studio. Si noti che l'alopecia, la neuropatia, le mialgie e l'endocrinopatia sono eccezioni a questo criterio.

• Funzione cardiovascolare compromessa o malattia cardiovascolare clinicamente significativa inclusa, ma non limitata a, una delle seguenti:

  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o impianto di stent) < 6 mesi prima dello screening;
  • Insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (grado New York Heart Association >= 2);
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato mediante scansione di acquisizione multigate (MUGA) o ecocardiografia (ECHO);
  • Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa sistolica persistente >= 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica >= 100 mmHg nonostante la terapia in corso;
  • Anamnesi o presenza di aritmie cardiache clinicamente significative (inclusa bradicardia a riposo, fibrillazione atriale incontrollata o tachicardia sopraventricolare parossistica incontrollata);
  • Intervallo QT (QTc) medio triplicato corretto al basale >= 480 ms.
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia che può alterare significativamente l'assorbimento del farmaco oggetto dello studio (ad es. malattia ulcerosa attiva, vomito o diarrea incontrollata, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue con ridotto assorbimento intestinale) o anamnesi recente (=< 3 mesi) di a ostruzione intestinale parziale o completa o altre condizioni che interferiscono in modo significativo con l'assorbimento dei farmaci orali.
• Aveva un organo solido o un trapianto ematologico.
• Disturbo neuromuscolare concomitante associato a livelli elevati di creatina chinasi (CK) (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale).
• Ha richiesto il trattamento per altri tumori maligni entro 1 anno prima della prima dose del trattamento in studio, ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle trattato in modo curativo, del carcinoma a cellule squamose della pelle e/o dei tumori resecati in modo curativo a basso potenziale invasivo (ad es. situ del collo dell'utero e/o della mammella).
• Ha una storia di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa.
• Anamnesi o evidenza attuale di occlusione della vena retinica (RVO) o fattori di rischio attuali per RVO (ad esempio, glaucoma non controllato o ipertensione oculare, storia di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità); storia di malattia degenerativa della retina.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Uso cronico di steroidi per la gestione del dolore o del vomito.
• Ha conosciuto una malattia oftalmologica che, a parere dei ricercatori, comporterebbe un aumento del rischio di disturbi visivi durante lo studio. Ciò include una storia o evidenza attuale di occlusione della vena retinica (RVO) o fattori di rischio attuali per RVO (ad esempio, glaucoma non controllato o ipertensione oculare, storia di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità); storia di malattia degenerativa della retina. L'uso routinario degli occhiali non esclude di per sé la partecipazione del paziente.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
• Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2) (non è richiesto alcuno screening per l'HIV per i pazienti senza diagnosi nota).

• Ha una storia delle seguenti malattie del fegato:

  • Epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo),
  • Epatite C (definita come virus dell'epatite C rilevabile [HCV] acido ribonucleico [RNA]),
  • Colangite biliare primitiva,
  • colangite sclerosante primitiva,
  • Storia di colangite immunomediata.
  • Da notare che i pazienti con una storia di colangite batterica sono idonei se l'infezione è stata completamente risolta prima della visita di screening. Fanno eccezione i pazienti affetti da epatite C che sono stati sottoposti a trattamento e che presentano test sierologici negativi da almeno un anno.
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Mycobacterium Tuberculosis).
• Non è in grado di tollerare una tomografia computerizzata (TC) con mezzo di contrasto o una risonanza magnetica (MRI) per scopi di stadiazione/ristadiazione.
• Secondo le stime del medico curante o dello sperimentatore primario, hanno avuto un deterioramento clinico delle loro prestazioni ECOG entro il mese precedente l'arruolamento. Le prove di tale deterioramento devono essere documentate nella cartella clinica del paziente.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante. Le prove di tali anomalie/condizioni saranno documentate nella cartella clinica del paziente.
• - Ha una storia di eventi tromboembolici o cerebrovascolari = < 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Gli esempi includono attacchi ischemici transitori, accidenti cerebrovascolari, emodinamicamente significativi (es. massiva o submassiccia) trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Nota: i pazienti con trombosi venosa profonda o embolia polmonare che non provocano instabilità emodinamica possono arruolarsi purché ricevano una dose stabile di anticoagulanti per almeno 4 settimane. Nota anche: possono essere arruolati pazienti con eventi tromboembolici correlati a cateteri permanenti o altre procedure. Infine: possono essere arruolati pazienti con trombosi mesenterica stabile che precede la valutazione dello studio (ad es. Trombo della vena porta).
• - Ha una storia di sanguinamento attivo che richiede trasfusioni entro un periodo di 3 mesi prima dello screening. (Le trasfusioni attribuite ad anemia correlata alla chemioterapia non soddisfano questo criterio di esclusione.)
• Casi noti di tossicità epatobiliare indotta da farmaci (diversi da un reperto radiologico di steatosi epatica).
• Ha avuto un precedente trattamento con un inibitore MEK o ERK.
• Ostruzione intestinale parziale o completa.
• Funzione gastrointestinale compromessa che può alterare in modo significativo l'assorbimento di binimetinib (ad esempio, malattie ulcerative, vomito incontrollato, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue con ridotto assorbimento intestinale) o diarrea al basale >= grado 1.
• Uso di digossina, meflochina, ciclosporina, metotrexato, fexofenadina, chinidina, talinololo, vinblastina, coumestrolo, daidzeina, dantrolene, estrone-3-solfato, genisteina, prazosina, sulfasalazina o antiepilettici se usati per le convulsioni (ok per usare quest'ultimo se parte di un regime del dolore). L'uso precedente di loperamide per la diarrea è consentito al momento dell'arruolamento, ma deve essere modificato in difenossilato/atropina prima dell'inizio del trattamento.
• Ha una storia di artrite psoriasica che richiede un trattamento sistemico.
• Ha una storia di porfiria.
• (Solo fase di espansione) Incapacità di sottoporsi in sicurezza a biopsie tumorali (ad es. richiesta di terapia antipiastrinica).