Binimetinib und Hydroxychloroquin bei der Behandlung von Patienten mit metastasierendem Bauchspeicheldrüsenkrebs mit KRAS-Mutation

Einschlusskriterien:

• Haben Sie eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines Pankreas-Adenokarzinoms basierend auf einem Pathologiebericht mit radiologisch identifizierten Metastasen, die die Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) erfüllen.
• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.
• Haben Sie mindestens eine messbare Läsion nach RECIST-Kriterien.
• Hatte eine vorherige Behandlung mit mindestens einer Therapielinie für metastasierende Erkrankungen.
• Hatte ein Tumormutationsprofil von einem CLIA-zertifizierten Labor (Clinical Laboratory Improvement Act), das eine KRAS-Mutation nachweist. Eine Flüssigbiopsie, die eine KRAS-Mutation zeigt, wird als akzeptabel angesehen.
• Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) haben.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/uL (Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden).
• Thrombozyten >= 100.000/µL (Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden).
• Hämoglobin >= 9,0 g/dL (Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden).
• Kreatinin ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER >= 50 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegel > 1,5 x ULN (Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden).
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN (Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden).
• Indirektes Bilirubin =< ULN (Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden).
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen) (Proben müssen Abholung innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Probebehandlung).
• Alkalische Phosphatase = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen) (Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden).
• Serumalbumin > 3,3 mg/dl (Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden).
• International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen (Proben müssen Abholung innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Probebehandlung).
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Behandlung einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Der Prüfarzt geht davon aus, dass der Teilnehmer in der Lage ist, die geplanten Besuche, den Behandlungsplan und die Studienverfahren einzuhalten.
• Männliche und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 30 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist. Akzeptable Verhütungsmethoden sind im Protokolltext aufgeführt.

Ausschlusskriterien:

• Hat einen anderen Pankreastumor als ein Adenokarzinom, einschließlich: Azinuszellkarzinom, Pankreatikoblastom, bösartige zystische Neoplasmen, endokrine Neoplasmen, Plattenepithelkarzinom, Vaterampulle, periampulläre, duodenale oder maligne Erkrankungen des gemeinsamen Gallengangs. Ein schlecht differenziertes Karzinom kann nach Ermessen des Prüfarztes eingeschlossen werden, wenn histologische Merkmale die Möglichkeit eines Adenokarzinoms nahelegen.
• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 2 Wochen vor der erwarteten ersten Dosis der Studienbehandlung eine Prüfbehandlung angewendet.
• Erhaltene Krebstherapie einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie oder antineoplastischer biologischer Arzneimittel (z. Erlotinib) innerhalb von 14 Tagen vor dem voraussichtlichen Beginn der Studienbehandlung.
• Größere Operationen hinter sich haben (z. stationäre Eingriffe) = < 6 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder die sich von den Nebenwirkungen früherer derartiger Eingriffe nicht erholt haben.
• sich innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn einer Bestrahlung unterzogen haben.
• Der Patient hat sich vor Beginn der Studienbehandlung nicht auf =< Grad 1 von den toxischen Wirkungen der vorherigen Therapie erholt. Beachten Sie, dass Alopezie, Neuropathie, Myalgien und Endokrinopathie Ausnahmen von diesen Kriterien darstellen.

• Beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stentimplantation) < 6 Monate vor dem Screening;
  • Behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Grad >= 2);
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multigated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiographie (ECHO);
  • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender systolischer Blutdruck >= 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck >= 100 mmHg trotz aktueller Therapie;
  • Vorgeschichte oder Vorhandensein klinisch signifikanter Herzrhythmusstörungen (einschließlich Ruhebradykardie, unkontrolliertes Vorhofflimmern oder unkontrollierte paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie);
  • Dreifaches durchschnittliches korrigiertes QT-Intervall (QTc-Intervall) >= 480 ms.
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Erkrankung, die die Resorption des Studienmedikaments signifikant verändern kann (z. B. aktive ulzerative Erkrankung, unkontrolliertes Erbrechen oder Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion mit verminderter intestinaler Resorption) oder kürzlich aufgetretene (= < 3 Monate) Vorgeschichte von a Teilweiser oder vollständiger Darmverschluss oder andere Zustände, die die Aufnahme von oralen Arzneimitteln erheblich beeinträchtigen.
• Hatte ein solides Organ oder eine hämatologische Transplantation.
• Gleichzeitige neuromuskuläre Erkrankung, die mit einer erhöhten Kreatinkinase (CK) einhergeht (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie).
• Hat innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Behandlung wegen anderer bösartiger Erkrankungen benötigt, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut und/oder kurativ resezierten Tumoren mit geringem invasivem Potenzial (z situ Gebärmutterhals- und/oder Brustkrebs).
• Hat eine Vorgeschichte von Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöser Meningitis.
• Vorgeschichte oder aktueller Nachweis eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder aktuelle Risikofaktoren für RVO (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, Vorgeschichte von Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndromen); Vorgeschichte einer degenerativen Netzhauterkrankung.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Chronischer Gebrauch von Steroiden zur Behandlung von Schmerzen oder Erbrechen.
• Hat eine bekannte ophthalmologische Erkrankung, die nach Ansicht der Prüfärzte ein erhöhtes Risiko für Sehstörungen während der Studie darstellen würde. Dazu gehören eine Anamnese oder aktuelle Hinweise auf einen retinalen Venenverschluss (RVO) oder aktuelle Risikofaktoren für RVO (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, Vorgeschichte von Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndromen); Vorgeschichte einer degenerativen Netzhauterkrankung. Die routinemäßige Verwendung einer Brille an sich disqualifiziert die Teilnahme des Patienten nicht.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper) (Für Patienten ohne bekannte Diagnose ist kein HIV-Screening erforderlich).

• Hat eine Vorgeschichte der folgenden Lebererkrankungen:

  • Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]),
  • Hepatitis C (definiert als nachweisbare Ribonukleinsäure [RNA] des Hepatitis-C-Virus [HCV]),
  • Primär biliäre Cholangitis,
  • Primär sklerosierende Cholangitis,
  • Vorgeschichte einer immunvermittelten Cholangitis.
  • Zu beachten ist, dass Patienten mit bakterieller Cholangitis in der Vorgeschichte in Frage kommen, wenn die Infektion vor dem Screening-Besuch vollständig abgeklungen ist. Eine Ausnahme gilt für Hepatitis-C-Patienten, die sich einer Behandlung unterzogen haben und deren serologischer Test seit mindestens einem Jahr negativ ist.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Mycobacterium Tuberculosis).
• Ist nicht in der Lage, eine kontrastverstärkte Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) für Staging-/Restaging-Zwecke zu tolerieren.
• Nach Einschätzung des behandelnden Arztes oder Hauptprüfarztes innerhalb des Monats vor der Aufnahme eine klinische Verschlechterung ihrer ECOG-Leistung hatte. Der Nachweis einer solchen Verschlechterung ist in der Krankenakte des Patienten zu dokumentieren.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers. Hinweise auf solche Anomalien/Zustände werden in der Krankenakte des Patienten dokumentiert.
• Hat eine Vorgeschichte von thromboembolischen oder zerebrovaskulären Ereignissen = < 12 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Beispiele sind transiente ischämische Attacken, zerebrovaskuläre Unfälle, hämodynamisch signifikante (d. h. massive oder submassive) tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie. Hinweis: Patienten mit entweder tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie, die nicht zu einer hämodynamischen Instabilität führen, dürfen aufgenommen werden, solange sie mindestens 4 Wochen lang eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhalten. Beachten Sie auch: Patienten mit thromboembolischen Ereignissen im Zusammenhang mit Verweilkathetern oder anderen Verfahren können aufgenommen werden. Schließlich: Patienten mit stabiler mesenterialer Thrombose, die vor der Studienbewertung (z. B. Pfortaderthrombus) vorliegen, können aufgenommen werden.
• Hat eine Vorgeschichte von aktiven Blutungen, die innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening eine Transfusion erfordern. (Transfusionen, die einer chemotherapiebedingten Anämie zugeschrieben werden, erfüllen dieses Ausschlusskriterium nicht.)
• Bekannte Fälle von arzneimittelinduzierter hepatobiliärer Toxizität (mit Ausnahme eines radiologischen Befunds einer Fettleber).
• Hatte eine vorherige Behandlung mit einem MEK- oder ERK-Hemmer.
• Teilweiser oder vollständiger Darmverschluss.
• Beeinträchtigte Magen-Darm-Funktion, die die Resorption von Binimetinib signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrolliertes Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion mit verminderter intestinaler Resorption) oder Durchfall >= Grad 1 zu Studienbeginn.
• Die Anwendung von Digoxin, Mefloquin, Cyclosporin, Methotrexat, Fexofenadin, Chinidin, Talinolol, Vinblastin, Coumestrol, Daidzein, Dantrolen, Östron-3-Sulfat, Genistein, Prazosin, Sulfasalazin oder Antiepileptika bei Anwendung bei Krampfanfällen (Letzteres ist zulässig, wenn teilweise einer Schmerztherapie). Die vorherige Anwendung von Loperamid gegen Durchfall ist bei der Einschreibung erlaubt, sollte jedoch vor Beginn der Behandlung auf Diphenoxylat/Atropin umgestellt werden.
• Hat eine Vorgeschichte von Psoriasis-Arthritis, die eine systemische Behandlung erfordert.
• Hat eine Vorgeschichte von Porphyrie.
• (nur Expansionsphase) Unfähigkeit, sich Tumorbiopsien sicher zu unterziehen (z. Voraussetzung für eine Thrombozytenaggregationshemmung).