Binimetinibe e hidroxicloroquina no tratamento de pacientes com câncer pancreático metastático mutante KRAS

Critério de inclusão:

• Ter diagnóstico confirmado histológica ou citologicamente de adenocarcinoma pancreático com base no relatório de patologia com metástases identificadas radiologicamente que atendem aos critérios Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST).
• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo.
• Ter pelo menos uma lesão mensurável pelos critérios RECIST.
• Tiveram tratamento anterior com pelo menos uma linha de terapia para doença metastática.
• Tiver perfil de mutação tumoral de qualquer laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) demonstrando uma mutação KRAS. A biópsia líquida demonstrando a mutação KRAS será considerada aceitável.
• Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/uL (as amostras devem ser coletadas até 10 dias antes do início do tratamento experimental).
• Plaquetas >= 100.000/uL (as amostras devem ser coletadas até 10 dias antes do início do tratamento experimental).
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (as amostras devem ser coletadas até 10 dias antes do início do tratamento experimental).
• Creatinina OU depuração de creatinina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar de creatinina ou depuração de creatinina [CrCl]) =< 1,5 x limite superior do normal (ULN) OU >= 50 mL/min para indivíduos com nível de creatinina > 1,5 x LSN (as amostras devem ser coletadas até 10 dias antes do início do tratamento experimental).
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN (as amostras devem ser coletadas até 10 dias antes do início do tratamento experimental).
• Bilirrubina indireta =< LSN (as amostras devem ser coletadas até 10 dias antes do início do tratamento experimental).
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN para indivíduos com metástases hepáticas) (as amostras devem ser recolhidos no prazo de 10 dias antes do início do tratamento experimental).
• Fosfatase alcalina =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN para indivíduos com metástases hepáticas) (as amostras devem ser coletadas até 10 dias antes do início do tratamento experimental).
• Albumina sérica > 3,3 mg/dl (amostras devem ser coletadas até 10 dias antes do início do tratamento experimental).
• Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT), tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN, a menos que o indivíduo esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (as amostras devem ser coletados dentro de 10 dias antes do início do tratamento experimental).
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo antes do início do tratamento.
• O participante é considerado pelo investigador como tendo a capacidade de cumprir as visitas agendadas, o plano de tratamento e os procedimentos do estudo.
• Indivíduos do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado, começando com a primeira dose da terapia experimental até 30 dias após a última dose da terapia experimental. Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente. Os métodos de contracepção aceitáveis ​​estão listados no texto do protocolo.

Critério de exclusão:

• Tem tumor pancreático diferente do adenocarcinoma, incluindo: carcinoma de células acinares, pancreaticoblastoma, neoplasias císticas malignas, neoplasias endócrinas, carcinoma de células escamosas, ampola de Vater, malignidades periampulares, duodenais ou do ducto biliar comum. O carcinoma pouco diferenciado pode ser incluído a critério do investigador se as características histológicas sugerirem a possibilidade de adenocarcinoma.
• Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um tratamento experimental dentro de 2 semanas antes da primeira dose prevista do tratamento do estudo.
• Recebeu terapia anticancerígena, incluindo quimioterapia, imunoterapia ou medicamentos biológicos antineoplásicos (p. erlotinibe) dentro de 14 dias do início previsto do tratamento do estudo.
• Foram submetidos a cirurgia de grande porte (por exemplo, procedimentos de internação) = < 6 semanas antes do início do tratamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tais procedimentos anteriores.
• Ter sido submetido a radiação nos 7 dias anteriores ao início do tratamento.
• O paciente não se recuperou para =< grau 1 dos efeitos tóxicos da terapia anterior antes de iniciar o tratamento do estudo. Observe que alopecia, neuropatia, mialgias e endocrinopatia são exceções a esse critério.

• Função cardiovascular prejudicada ou doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:

  • História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) < 6 meses antes da triagem;
  • Insuficiência cardíaca congestiva requerendo tratamento (grau New York Heart Association >= 2);
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% conforme determinado por varredura de aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiografia (ECO);
  • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sistólica persistente >= 150 mmHg ou pressão arterial diastólica >= 100 mmHg apesar da terapia atual;
  • História ou presença de arritmias cardíacas clinicamente significativas (incluindo bradicardia em repouso, fibrilação atrial não controlada ou taquicardia supraventricular paroxística não controlada);
  • Intervalo QT (QTc) médio corrigido da linha de base em triplicado >= 480 ms.
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença que pode alterar significativamente a absorção do medicamento em estudo (por exemplo, doença ulcerativa ativa, vômito ou diarreia descontrolada, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado com diminuição da absorção intestinal) ou história recente (=< 3 meses) de um obstrução intestinal parcial ou completa ou outras condições que interfiram significativamente na absorção de medicamentos orais.
• Teve órgão sólido ou transplante hematológico.
• Distúrbio neuromuscular concomitante que está associado à elevação da creatina quinase (CK) (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal).
• Necessitou de tratamento para outras malignidades dentro de 1 ano antes da primeira dose do tratamento do estudo, com exceção de carcinoma basocelular da pele tratado curativamente, carcinoma espinocelular da pele e/ou tumores ressecados curativamente de baixo potencial invasivo (por exemplo, em cânceres cervicais e/ou de mama in situ).
• Tem história de metástases no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa.
• História ou evidência atual de oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores de risco atuais para RVO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade); história de doença degenerativa da retina.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Uso crônico de esteróides para controle da dor ou êmese.
• Tem doença oftalmológica conhecida que, na opinião dos investigadores, representaria um risco aumentado de distúrbios visuais durante o estudo. Isso inclui uma história ou evidência atual de oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores de risco atuais para RVO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade); história de doença degenerativa da retina. O uso rotineiro de óculos não desqualifica a participação do paciente.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 30 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Tem um histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2) (nenhuma triagem de HIV é necessária para pacientes sem diagnóstico conhecido).

• Tem histórico das seguintes doenças hepáticas:

  • Hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo),
  • Hepatite C (definida como vírus detectável da hepatite C [HCV] ácido ribonucléico [RNA]),
  • Colangite biliar primária,
  • Colangite esclerosante primária,
  • História de colangite imunomediada.
  • É importante observar que pacientes com histórico de colangite bacteriana são elegíveis se a infecção tiver sido totalmente resolvida antes da consulta de triagem. Excetuam-se os pacientes com hepatite C em tratamento e com sorologia negativa há pelo menos um ano.
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Mycobacterium Tuberculosis).
• É incapaz de tolerar uma tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) com contraste aprimorado para fins de estadiamento/reestadiamento.
• Na estimativa do médico assistente ou investigador principal, tiveram uma deterioração clínica de seu desempenho ECOG no mês anterior à inscrição. A evidência de tal deterioração deve ser documentada no prontuário médico do paciente.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento. As evidências de tais anormalidades/condições serão documentadas no prontuário médico do paciente.
• Tem um histórico de eventos tromboembólicos ou cerebrovasculares = < 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Exemplos incluem ataques isquêmicos transitórios, acidentes vasculares cerebrais, hemodinamicamente significativos (ou seja, maciça ou submaciça) trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. Nota: Os pacientes com trombose venosa profunda ou embolia pulmonar que não resultam em instabilidade hemodinâmica podem se inscrever desde que estejam em uma dose estável de anticoagulantes por pelo menos 4 semanas. Observe também: pacientes com eventos tromboembólicos relacionados a cateteres internos ou outros procedimentos podem ser inscritos. Finalmente: pacientes com trombose mesentérica estável que antecedem a avaliação do estudo (por exemplo, trombo na veia porta) podem ser inscritos.
• Tem um histórico de sangramento ativo que requer transfusão dentro de um período de 3 meses antes da triagem. (As transfusões atribuídas à anemia relacionada à quimioterapia não atendem a esse critério de exclusão.)
• Casos conhecidos de toxicidade hepatobiliar induzida por drogas (exceto um achado radiológico de fígado gorduroso).
• Teve tratamento anterior com um inibidor de MEK ou ERK.
• Obstrução intestinal parcial ou completa.
• Função gastrointestinal prejudicada que pode alterar significativamente a absorção de binimetinibe (por exemplo, doenças ulcerativas, vômitos descontrolados, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado com diminuição da absorção intestinal) ou diarreia basal >= grau 1.
• Uso de digoxina, mefloquina, ciclosporina, metotrexato, fexofenadina, quinidina, talinolol, vinblastina, coumestrol, daidzeína, dantroleno, estrona-3-sulfato, genisteína, prazosina, sulfasalazina ou antiepilépticos se usados ​​para convulsões (pode usar este último se fizer parte de um regime de dor). O uso prévio de loperamida para diarreia é permitido na inscrição, mas deve ser alterado para difenoxilato/atropina antes do início do tratamento.
• Tem história de artrite psoriática que requer tratamento sistêmico.
• Tem história de porfiria.
• (Apenas fase de expansão) Incapacidade de realizar biópsias tumorais com segurança (por exemplo, necessidade de terapia antiplaquetária).