Binimetynib i hydroksychlorochina w leczeniu pacjentów z przerzutowym rakiem trzustki z mutacją KRAS

Kryteria przyjęcia:

• Mieć potwierdzoną histologicznie lub cytologicznie diagnozę gruczolakoraka trzustki na podstawie raportu patologicznego z radiologicznie zidentyfikowanymi przerzutami, które spełniają kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST).
• Bądź chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie.
• Mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę według kryteriów RECIST.
• Przeszedł wcześniej leczenie co najmniej jedną linią leczenia choroby przerzutowej.
• Mieli profilowanie mutacji guza z dowolnego laboratorium certyfikowanego przez Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA), wykazującego mutację KRAS. Płynna biopsja wykazująca mutację KRAS zostanie uznana za akceptowalną.
• Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ul (próbki należy pobrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego).
• Płytki >= 100 000/ul (próbki należy pobrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego).
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl (próbki należy pobrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego).
• Kreatynina LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] może być również stosowany zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny [CrCl]) =< 1,5 x górna granica normy (ULN) LUB >= 50 ml/min u pacjentów z stężenie kreatyniny > 1,5 x GGN (próbki należy pobrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego).
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x ULN (próbki należy pobrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego).
• Bilirubina pośrednia =< GGN (próbki należy pobrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego).
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN (=< 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby) (próbki muszą zostać pobrane w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego).
• Fosfataza alkaliczna =< 2,5 x GGN (=< 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby) (próbki należy pobrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego).
• Albumina w surowicy > 3,3 mg/dl (próbki należy pobrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego).
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym dla zamierzonego zastosowania antykoagulantów (próbki muszą być zebrane w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego).
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy przed rozpoczęciem leczenia.
• Badacz uznaje, że uczestnik jest w stanie przestrzegać zaplanowanych wizyt, planu leczenia i procedur badania.
• Osoby płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki terapii próbnej do 30 dni po ostatniej dawce terapii próbnej. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki. Dopuszczalne metody antykoncepcji wymienione są w treści protokołu.

Kryteria wyłączenia:

• Ma guz trzustki inny niż gruczolakorak, w tym: rak groniastokomórkowy, trzustkowo-zarodkowy, złośliwe nowotwory torbielowate, nowotwory endokrynologiczne, rak płaskonabłonkowy, brodawki Vatera, nowotwory okołobrodawkowe, dwunastnicze lub dróg żółciowych wspólnych. Słabo zróżnicowany rak może zostać włączony według uznania badacza, jeśli cechy histologiczne sugerują możliwość gruczolakoraka.
• Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu leku badanego lub stosował leczenie eksperymentalne w ciągu 2 tygodni przed przewidywaną pierwszą dawką badanego leku.
• Otrzymana terapia przeciwnowotworowa, w tym chemioterapia, immunoterapia lub przeciwnowotworowe leki biologiczne (np. erlotynib) w ciągu 14 dni od przewidywanego rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
• Przeszli poważną operację (np. procedur szpitalnych) =< 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych wcześniejszych takich procedur.
• Przeszli radioterapię w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia.
• Pacjent nie wyzdrowiał do =< stopnia 1 od toksycznych skutków wcześniejszej terapii przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Należy zauważyć, że łysienie, neuropatia, bóle mięśni i endokrynopatia stanowią wyjątki od tych kryteriów.

• Upośledzona czynność układu krążenia lub klinicznie istotna choroba układu krążenia, w tym między innymi którekolwiek z poniższych:

  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
  • Zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia (stopień New York Heart Association >= 2);
  • frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą skanu wielobramkowego (MUGA) lub echokardiografii (ECHO);
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako utrzymujące się ciśnienie skurczowe >= 150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >= 100 mmHg pomimo aktualnego leczenia;
  • Występowanie lub występowanie w przeszłości klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca (w tym spoczynkowej bradykardii, niekontrolowanego migotania przedsionków lub niekontrolowanego napadowego częstoskurczu nadkomorowego);
  • Średni odstęp QT (QTc) skorygowany w trzech powtórzeniach >= 480 ms.
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba, która może znacząco zmienić wchłanianie badanego leku (np. czynna choroba wrzodowa, niekontrolowane wymioty lub biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego ze zmniejszonym wchłanianiem jelitowym) lub niedawna (=< 3 miesiące) historia częściowa lub całkowita niedrożność jelit lub inne stany, które znacząco zakłócają wchłanianie leków doustnych.
• Miał lity narząd lub przeszczep hematologiczny.
• Współistniejące zaburzenia nerwowo-mięśniowe związane ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni).
• Wymagał leczenia innych nowotworów złośliwych w ciągu 1 roku przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem leczonego wyleczalnie raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i/lub guzów wyciętych z wyleczeniem o niskim potencjale inwazyjnym (np. raka szyjki macicy i/lub piersi).
• Ma historię przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i / lub raka opon mózgowo-rdzeniowych.
• Historia lub obecne dowody niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub obecne czynniki ryzyka RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, zespoły nadmiernej lepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie); historia choroby zwyrodnieniowej siatkówki.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Przewlekłe stosowanie sterydów w leczeniu bólu lub wymiotów.
• Stwierdzono chorobę okulistyczną, która w opinii badaczy stwarzałaby zwiększone ryzyko zaburzeń widzenia podczas badania. Obejmuje to historię lub aktualne dowody niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub obecne czynniki ryzyka RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, zespoły nadmiernej lepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie); historia choroby zwyrodnieniowej siatkówki. Rutynowe używanie okularów samo w sobie nie dyskwalifikuje udziału pacjenta.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Jest w ciąży lub karmi piersią, spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki leczenia próbnego.
• Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2) (nie jest wymagane badanie przesiewowe w kierunku HIV w przypadku pacjentów bez znanej diagnozy).

• Ma historię następujących chorób wątroby:

  • Wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]),
  • Wirusowe zapalenie wątroby typu C (zdefiniowane jako wykrywalny kwas rybonukleinowy [RNA] wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV]),
  • Pierwotne żółciowe zapalenie dróg żółciowych,
  • pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych,
  • Historia zapalenia dróg żółciowych o podłożu immunologicznym.
  • Warto zauważyć, że pacjenci z bakteryjnym zapaleniem dróg żółciowych w wywiadzie kwalifikują się, jeśli infekcja została całkowicie wyleczona przed wizytą przesiewową. Wyjątek stanowią pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C, którzy przeszli leczenie i u których testy serologiczne są ujemne od co najmniej jednego roku.
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Mycobacterium tuberculosis).
• Nie toleruje tomografii komputerowej (CT) ze wzmocnieniem kontrastowym lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) w celu oceny stopnia zaawansowania/ponownego oszacowania.
• W ocenie lekarza prowadzącego lub głównego badacza wystąpiło kliniczne pogorszenie ich wyników w skali ECOG w ciągu miesiąca poprzedzającego włączenie do badania. Dowód takiego pogorszenia należy udokumentować w dokumentacji medycznej pacjenta.
• Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie. Dowody na takie nieprawidłowości/stany zostaną udokumentowane w dokumentacji medycznej pacjenta.
• Miał historię zdarzeń zakrzepowo-zatorowych lub naczyniowo-mózgowych =< 12 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Przykłady obejmują przemijające napady niedokrwienne, incydenty naczyniowo-mózgowe, istotne hemodynamicznie (tj. masywna lub submasywna) zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna. Uwaga: Pacjenci z zakrzepicą żył głębokich lub zatorowością płucną, która nie powoduje niestabilności hemodynamicznej, mogą zostać włączeni do badania, o ile przyjmują stabilną dawkę antykoagulantów przez co najmniej 4 tygodnie. Uwaga: Pacjenci ze zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi związanymi z założonym na stałe cewnikiem lub innymi procedurami mogą zostać włączeni. Wreszcie: pacjenci ze stabilną zakrzepicą krezki, która wystąpiła przed oceną w badaniu (np. zakrzepica żyły wrotnej), mogą zostać włączeni do badania.
• Ma historię aktywnego krwawienia wymagającego transfuzji w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym. (Transfuzje przypisywane niedokrwistości związanej z chemioterapią nie spełniają tego kryterium wykluczenia).
• Znane przypadki polekowej toksyczności wątroby i dróg żółciowych (inne niż radiologiczne stwierdzenie stłuszczenia wątroby).
• Był wcześniej leczony inhibitorem MEK lub ERK.
• Częściowa lub całkowita niedrożność jelit.
• Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie binimetynibu (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane wymioty, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego ze zmniejszonym wchłanianiem jelitowym) lub wyjściowa biegunka >= stopnia 1.
• Stosowanie digoksyny, meflochiny, cyklosporyny, metotreksatu, feksofenadyny, chinidyny, talinololu, winblastyny, kumestrolu, daidzeiny, dantrolenu, 3-siarczanu estronu, genisteiny, prazosyny, sulfasalazyny lub leków przeciwpadaczkowych, jeśli są stosowane w przypadku napadów schematu przeciwbólowego). Uprzednie zastosowanie loperamidu w leczeniu biegunki jest dozwolone w momencie włączenia do badania, ale przed rozpoczęciem leczenia należy je zmienić na difenoksylan z atropiną.
• Ma historię łuszczycowego zapalenia stawów wymagającego leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma historię porfirii.
• (Tylko faza ekspansji) Niemożność bezpiecznego poddania się biopsji guza (np. konieczność leczenia przeciwpłytkowego).