Binimetinibi ja hydroksiklorokiini hoidettaessa potilaita, joilla on KRAS-mutantti metastaattinen haimasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Sinulla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu haiman adenokarsinooman diagnoosi, joka perustuu patologiaraporttiin, jossa on radiologisesti tunnistettuja etäpesäkkeitä, jotka täyttävät RECIST-kriteerit vasteen arviointikriteerit.
• Ole valmis ja pysty antamaan kirjallinen tietoinen suostumus oikeudenkäyntiä varten.
• Sinulla on vähintään yksi mitattavissa oleva vaurio RECIST-kriteerien mukaan.
• Olet saanut aikaisempaa hoitoa vähintään yhdellä metastaattisen taudin hoitolinjalla.
• Sinulla on ollut tuumorimutaatioprofilointi mistä tahansa Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) -sertifioidusta laboratoriosta, joka osoittaa KRAS-mutaation. Nestebiopsia, joka osoittaa KRAS-mutaation, katsotaan hyväksyttäväksi.
• Suorituskyvyn tila on 0 tai 1 Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykyasteikolla.
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/uL (näytteet on kerättävä 10 päivän kuluessa ennen koehoidon aloittamista).
• Verihiutaleet >= 100 000/uL (näytteet on otettava 10 päivän kuluessa ennen koehoidon aloittamista).
• Hemoglobiini >= 9,0 g/dl (näytteet on otettava 10 päivän kuluessa ennen koehoidon aloittamista).
• Kreatiniini TAI mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (glomerulussuodatusnopeutta [GFR] voidaan käyttää myös kreatiniinin tai kreatiniinipuhdistuman [CrCl] sijasta) = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) TAI >= 50 ml/min potilailla, joilla on kreatiniinitaso > 1,5 x ULN (näytteet on otettava 10 päivän kuluessa ennen koehoidon aloittamista).
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x ULN (näytteet on otettava 10 päivän kuluessa ennen koehoidon aloittamista).
• Epäsuora bilirubiini = < ULN (näytteet on otettava 10 päivän kuluessa ennen koehoidon aloittamista).
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN (=< 5 x ULN koehenkilöillä, joilla on maksametastaaseja) (näytteet on otettava) kerättävä 10 päivän kuluessa ennen koehoidon aloittamista).
• Alkalinen fosfataasi = < 2,5 x ULN (=< 5 x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja) (näytteet on otettava 10 päivän kuluessa ennen koehoidon aloittamista).
• Seerumin albumiini > 3,3 mg/dl (näytteet on kerättävä 10 päivän kuluessa ennen koehoidon aloittamista).
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiiniaika (PT), aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 x ULN, ellei koehenkilö saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on terapeuttisella alueella antikoagulanttien käyttötarkoituksessa (näytteiden on oltava kerätty 10 päivän kuluessa ennen koehoidon aloittamista).
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti ennen hoidon aloittamista.
• Tutkija katsoo, että osallistuja pystyy noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa ja tutkimusmenettelyjä.
• Hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää ensimmäisestä koehoidon annoksesta 30 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen. Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on henkilön tavallinen elämäntapa ja suositeltu ehkäisy. Hyväksytyt ehkäisymenetelmät on lueteltu pöytäkirjan tekstissä.

Poissulkemiskriteerit:

• Hänellä on muu haimakasvain kuin adenokarsinooma, mukaan lukien: akinaarisolusyöpä, haimasyöpä, pahanlaatuiset kystiset kasvaimet, endokriiniset kasvaimet, levyepiteelisyöpä, Vaterin ampulla, periampullaariset, pohjukaissuolen tai yhteisen sappitiehyen pahanlaatuiset kasvaimet. Huonosti erilaistunut karsinooma voidaan sisällyttää tutkijan harkinnan mukaan, jos histologiset ominaisuudet viittaavat adenokarsinooman mahdollisuuteen.
• Osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai on käyttänyt tutkimushoitoa 2 viikon aikana ennen odotettua ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Sai syöpähoitoa, mukaan lukien kemoterapiaa, immunoterapiaa tai antineoplastisia biologisia lääkkeitä (esim. erlotinibi) 14 päivän kuluessa odotetusta tutkimushoidon aloittamisesta.
• Olet käynyt suuressa leikkauksessa (esim. sairaalahoidot) =< 6 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet aikaisempien tällaisten toimenpiteiden sivuvaikutuksista.
• olet saanut säteilyä 7 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista.
• Potilas ei ole toipunut arvoon =< 1 aiemman hoidon toksisista vaikutuksista ennen tutkimushoidon aloittamista. Huomaa, että hiustenlähtö, neuropatia, myalgiat ja endokrinopatia ovat poikkeuksia näistä kriteereistä.

• Sydän- ja verisuonijärjestelmän vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa seuraavista:

  • Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) < 6 kuukautta ennen seulontaa;
  • Hoitoa vaativa kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin arvosana >= 2);
  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä moniportaisella keräysskannauksella (MUGA) tai kaikukardiografialla (ECHO);
  • Hallitsematon hypertensio määritellään jatkuvaksi systoliseksi verenpaineeksi >= 150 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi >= 100 mmHg nykyisestä hoidosta huolimatta;
  • Kliinisesti merkittäviä sydämen rytmihäiriöitä (mukaan lukien lepobradykardia, hallitsematon eteisvärinä tai hallitsematon paroksysmaalinen supraventrikulaarinen takykardia) historia tai esiintyminen;
  • Kolminkertainen keskimääräinen perusviivakorjattu QT (QTc) -väli >= 480 ms.
• Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen tai sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeen imeytymistä (esim. aktiivinen haavainen sairaus, hallitsematon oksentelu tai ripuli, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio, johon liittyy vähentynyt imeytyminen suolistosta), tai viimeaikainen (=< 3 kuukautta) sairaushistoria osittainen tai täydellinen suolen tukos tai muut sairaudet, jotka häiritsevät merkittävästi suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä.
• Oli kiinteä elin tai hematologinen siirto.
• Samanaikainen neuromuskulaarinen häiriö, joka liittyy kohonneeseen kreatiinikinaasiarvoon (CK) (esim. tulehdukselliset myopatiat, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi, spinaalinen lihasatrofia).
• On vaatinut hoitoa muihin pahanlaatuisiin kasvaimiin vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, lukuun ottamatta parantavasti hoidettua ihon tyvisolusyöpää, ihon okasolusyöpää ja/tai parantavasti leikattuja kasvaimia, joilla on vähäinen invasiivinen potentiaali (esim. situ kohdunkaulan ja/tai rintasyöpä).
• Hänellä on ollut keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta.
• Aiemmat tai nykyiset todisteet verkkokalvon laskimon tukkeutumisesta (RVO) tai tämänhetkiset RVO:n riskitekijät (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän verenpainetauti, hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatio-oireyhtymät historiassa); verkkokalvon rappeuttava sairaus historiassa.
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• Krooninen steroidien käyttö kivun tai oksentelun hoitoon.
• Hänellä on tiedossa silmäsairaus, joka tutkijoiden mielestä lisäisi näköhäiriöiden riskiä tutkimuksen aikana. Tämä sisältää verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) historian tai tämänhetkiset todisteet tai RVO:n nykyiset riskitekijät (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio, hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatiosyndrooma historiassa); verkkokalvon rappeuttava sairaus historiassa. Silmälasien rutiinikäyttö ei sinänsä sulje pois potilaiden osallistumista.
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 30 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
• Hänellä on tiedossa ollut ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio (HIV 1/2 -vasta-aineet) (HIV-seulontaa ei vaadita potilailta, joilla ei ole tiedossa olevaa diagnoosia).

• Hänellä on ollut seuraavat maksasairaudet:

  • Hepatiitti B (määritelty hepatiitti B:n pinta-antigeeniksi [HBsAg] reaktiiviseksi),
  • C-hepatiitti (määritelty havaittavaksi C-hepatiittiviruksen [HCV] ribonukleiinihapoksi [RNA]),
  • Primaarinen sapen kolangiitti,
  • Primaarinen sklerosoiva kolangiitti,
  • Immuunivälitteinen kolangiitti historia.
  • On huomattava, että potilaat, joilla on ollut bakteeriperäinen kolangiitti, ovat kelpoisia, jos infektio on parantunut täysin ennen seulontakäyntiä. Poikkeuksena ovat hepatiitti C -potilaat, jotka ovat olleet hoidossa ja joiden serologiset testit ovat olleet negatiivisia vähintään vuoden ajan.
• Hänellä on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Mycobacterium Tuberculosis).
• Ei kestä kontrastitehostettua tietokonetomografiaa (CT) tai magneettikuvausta (MRI) lavastus-/uudelleenasennustarkoituksiin.
• Hoitavan lääkärin tai ensisijaisen tutkijan arvion mukaan heillä on ollut kliinistä ECOG-suorituskykynsä heikkenemistä rekisteröintiä edeltävän kuukauden aikana. Todisteet tällaisesta heikkenemisestä on dokumentoitava potilaan sairauskertomukseen.
• hänellä on historiaa tai nykyistä näyttöä tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä tutkittavan osallistumista kokeeseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä. Todisteet tällaisista poikkeavuuksista/tiloista dokumentoidaan potilaan sairauskertomukseen.
• Hänellä on ollut tromboembolisia tai aivoverisuonitapahtumia = < 12 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Esimerkkejä ovat ohimenevät iskeemiset kohtaukset, aivoverenkiertohäiriöt, hemodynaamisesti merkittävät (ts. massiivinen tai submassiivinen) syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia. Huomautus: Potilaat, joilla on joko syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia, joka ei johda hemodynaamiseen epävakauteen, voivat ilmoittautua, kunhan he saavat vakaata antikoagulanttiannosta vähintään 4 viikon ajan. Huomaa myös: Potilaita, joilla on kestokatetreihin tai muihin toimenpiteisiin liittyviä tromboembolisia tapahtumia, voidaan ottaa mukaan. Lopuksi: potilaita, joilla on stabiili suoliliepeen tromboosi, joka on ennen tutkimusarviointia (esim. porttilaskimotukos), voidaan ottaa mukaan.
• Hänellä on ollut aktiivista verensiirtoa vaativaa verenvuotoa 3 kuukauden aikana ennen seulontaa. (Kemoterapiaan liittyvästä anemiasta johtuvat verensiirrot eivät täytä tätä poissulkemiskriteeriä.)
• Tunnetut tapaukset lääkkeiden aiheuttamista hepatobiliaarisista toksisista vaikutuksista (muu kuin radiologinen rasvamaksalöydös).
• On ollut aiemmin hoidettu MEK- tai ERK-estäjillä.
• Osittainen tai täydellinen suolitukos.
• Maha-suolikanavan heikentynyt toiminta, joka voi merkittävästi muuttaa binimetinibin imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon oksentelu, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio, johon liittyy vähentynyt imeytyminen suolistosta) tai ripuli lähtötilanteessa >= aste 1.
• Digoksiinin, meflokiinin, syklosporiinin, metotreksaatin, feksofenadiinin, kinidiinin, talinololin, vinblastiinin, kumestrolin, daitseiinin, dantroleenin, estroni-3-sulfaatin, genisteiinin, pratsosiinin, sulfasalatsiinin tai epilepsialääkkeiden käyttö (jos käytetään viimeksi mainittujen kohtauksiin) kipuohjelmasta). Aiempi loperamidin käyttö ripulin hoitoon on sallittua ilmoittautumisen yhteydessä, mutta se tulee vaihtaa difenoksylaattiin/atropiiniin ennen hoidon aloittamista.
• Hänellä on ollut nivelpsoriaasi, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• Hänellä on esiintynyt porfyriaa.
• (Vain laajennusvaihe) Kyvyttömyys tehdä turvallisesti kasvainbiopsioita (esim. verihiutaleiden vastaisen hoidon tarve).