Binimetinib en Hydroxychloroquine bij de behandeling van patiënten met KRAS-mutant gemetastaseerde alvleesklierkanker

Inclusiecriteria:

• Een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van adenocarcinoom van de alvleesklier hebben op basis van een pathologierapport met radiologisch geïdentificeerde metastasen die voldoen aan de criteria voor Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST).
• Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor het proces.
• Ten minste één meetbare laesie hebben volgens RECIST-criteria.
• Eerdere behandeling hebben gehad met ten minste één therapielijn voor gemetastaseerde ziekte.
• Een tumormutatieprofilering hebben gehad van een door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) gecertificeerd laboratorium dat een KRAS-mutatie aantoont. Vloeibare biopsie die KRAS-mutatie aantoont, wordt als acceptabel beschouwd.
• Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben op de prestatieschaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/uL (monsters moeten binnen 10 dagen vóór aanvang van de proefbehandeling worden afgenomen).
• Bloedplaatjes >= 100.000/uL (monsters moeten binnen 10 dagen vóór aanvang van de proefbehandeling worden afgenomen).
• Hemoglobine >= 9,0 g/dL (monsters moeten binnen 10 dagen vóór aanvang van de proefbehandeling worden afgenomen).
• Creatinine OF gemeten of berekende creatinineklaring (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring [CrCl]) =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF >= 50 ml/min voor proefpersonen met creatininespiegel > 1,5 x ULN (monsters moeten binnen 10 dagen vóór aanvang van de proefbehandeling worden afgenomen).
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN (monsters moeten binnen 10 dagen vóór aanvang van de proefbehandeling worden afgenomen).
• Indirect bilirubine =< ULN (monsters moeten binnen 10 dagen vóór aanvang van de proefbehandeling worden afgenomen).
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen) (specimens moeten worden verzameld binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de proefbehandeling).
• Alkalische fosfatase =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen) (monsters moeten binnen 10 dagen vóór aanvang van de proefbehandeling worden afgenomen).
• Serumalbumine > 3,3 mg/dl (monsters moeten binnen 10 dagen vóór aanvang van de proefbehandeling worden afgenomen).
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT), geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN tenzij proefpersoon antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt (monsters moeten verzameld binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de proefbehandeling).
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben voordat met de behandeling wordt begonnen.
• De onderzoeker acht de deelnemer in staat om zich te houden aan de geplande bezoeken, het behandelplan en de onderzoeksprocedures.
• Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de proeftherapie tot 30 dagen na de laatste dosis van de proeftherapie. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon. Aanvaardbare anticonceptiemethoden staan ​​vermeld in de protocoltekst.

Uitsluitingscriteria:

• Heeft een pancreastumor anders dan adenocarcinoom, waaronder: acinair celcarcinoom, pancreaticoblastoom, maligne cystische neoplasmata, endocriene neoplasmata, plaveiselcelcarcinoom, ampulla van Vater, periampullaire, duodenale of galwegmaligniteiten. Slecht gedifferentieerd carcinoom kan naar goeddunken van de onderzoeker worden opgenomen als histologische kenmerken de mogelijkheid van adenocarcinoom suggereren.
• Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksbehandeling gebruikt binnen 2 weken voorafgaand aan de verwachte eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Kreeg antikankertherapie waaronder chemotherapie, immunotherapie of antineoplastische biologische geneesmiddelen (bijv. erlotinib) binnen 14 dagen na de verwachte start van de studiebehandeling.
• een grote operatie hebben ondergaan (bijv. intramurale procedures) =< 6 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van eerdere dergelijke procedures.
• Binnen 7 dagen voor aanvang van de behandeling bestraald zijn.
• Patiënt is niet hersteld tot =< graad 1 van toxische effecten van eerdere therapie voordat met de studiebehandeling werd begonnen. Merk op dat alopecia, neuropathie, myalgie en endocrinopathie uitzonderingen op deze criteria zijn.

• Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante cardiovasculaire ziekte, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) < 6 maanden voorafgaand aan de screening;
  • Congestief hartfalen waarvoor behandeling nodig is (graad van de New York Heart Association >= 2);
  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door middel van multigated acquisitiescan (MUGA) of echocardiografie (ECHO);
  • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende systolische bloeddruk >= 150 mmHg of diastolische bloeddruk >= 100 mmHg ondanks huidige therapie;
  • Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante hartritmestoornissen (waaronder bradycardie in rust, ongecontroleerde atriale fibrillatie of ongecontroleerde paroxismale supraventriculaire tachycardie);
  • Drievoudig gemiddeld basislijn gecorrigeerd QT (QTc) interval >= 480 ms.
• Verstoring van de gastro-intestinale functie of ziekte die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel significant kan veranderen (bijv. actieve ulceratieve ziekte, ongecontroleerd braken of diarree, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie met verminderde intestinale absorptie), of recente (=< 3 maanden) voorgeschiedenis van een gedeeltelijke of volledige darmobstructie, of andere aandoeningen die de absorptie van orale geneesmiddelen aanzienlijk zullen verstoren.
• Had een solide orgaan- of hematologische transplantatie.
• Gelijktijdige neuromusculaire aandoening die gepaard gaat met verhoogd creatinekinase (CK) (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie).
• Heeft behandeling nodig gehad voor andere maligniteiten binnen 1 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling, met uitzondering van curatief behandeld basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid en/of curatief gereseceerde tumoren met een laag invasief potentieel (bijv. situ baarmoederhalskanker en/of borstkanker).
• Heeft een voorgeschiedenis van metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis.
• Voorgeschiedenis of actueel bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO) of huidige risicofactoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen); geschiedenis van retinale degeneratieve ziekte.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Chronisch gebruik van steroïden voor de behandeling van pijn of braken.
• Heeft een bekende oftalmologische aandoening die, naar de mening van de onderzoekers, een verhoogd risico op visuele stoornissen tijdens het onderzoek zou opleveren. Dit omvat een voorgeschiedenis of actueel bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO) of huidige risicofactoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen); geschiedenis van retinale degeneratieve ziekte. Het routinematige gebruik van een bril betekent op zich niet dat patiëntenparticipatie niet in aanmerking komt.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met het screeningsbezoek tot 30 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2-antilichamen) (hiv-screening is niet vereist voor patiënten zonder bekende diagnose).

• Heeft een voorgeschiedenis van de volgende leverziekten:

  • Hepatitis B (gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief),
  • Hepatitis C (gedefinieerd als detecteerbaar hepatitis C-virus [HCV] ribonucleïnezuur [RNA]),
  • Primaire biliaire cholangitis,
  • Primaire scleroserende cholangitis,
  • Geschiedenis van immuungemedieerde cholangitis.
  • Merk op dat patiënten met een voorgeschiedenis van bacteriële cholangitis in aanmerking komen als de infectie volledig is verdwenen voorafgaand aan het screeningsbezoek. Een uitzondering wordt gemaakt voor hepatitis C-patiënten die een behandeling hebben ondergaan en minimaal een jaar negatief serologisch zijn getest.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Mycobacterium Tuberculosis).
• Kan geen contrastversterkte computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) tolereren voor stadiëring/herstadiëring.
• Volgens de inschatting van de behandelend arts of eerste onderzoeker, een klinische verslechtering van hun ECOG-prestaties hebben gehad in de maand voorafgaand aan inschrijving. Bewijs voor een dergelijke verslechtering moet worden gedocumenteerd in het medisch dossier van de patiënt.
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker. Bewijs voor dergelijke afwijkingen/condities zal worden gedocumenteerd in het medisch dossier van de patiënt.
• Heeft een voorgeschiedenis van trombo-embolische of cerebrovasculaire voorvallen =< 12 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Voorbeelden zijn transiënte ischemische aanvallen, cerebrovasculaire accidenten, hemodynamisch significante (d.w.z. massieve of submassieve) diepe veneuze trombose of longembolie. Opmerking: Patiënten met diep-veneuze trombose of longembolie die niet tot hemodynamische instabiliteit leiden, mogen zich inschrijven zolang ze gedurende ten minste 4 weken een stabiele dosis anticoagulantia gebruiken. Let ook op: patiënten met trombo-embolische voorvallen die verband houden met verblijfskatheters of andere procedures kunnen worden ingeschreven. Tot slot: patiënten met stabiele mesenteriale trombose die dateren van vóór de beoordeling van het onderzoek (bijv. trombus in de poortader) kunnen worden ingeschreven.
• Heeft een voorgeschiedenis van actieve bloedingen waarvoor transfusie nodig was binnen een periode van 3 maanden voorafgaand aan de screening. (Transfusies toegeschreven aan aan chemotherapie gerelateerde bloedarmoede voldoen niet aan dit uitsluitingscriterium.)
• Bekende gevallen van door geneesmiddelen veroorzaakte hepatobiliaire toxiciteit (anders dan een radiologische bevinding van leververvetting).
• Is eerder behandeld met een MEK- of ERK-remmer.
• Gedeeltelijke of volledige darmobstructie.
• Verstoorde gastro-intestinale functie die de absorptie van binimetinib significant kan veranderen (bijv. ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerd braken, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie met verminderde intestinale absorptie) of baseline diarree >= graad 1.
• Gebruik van digoxine, mefloquine, cyclosporine, methotrexaat, fexofenadine, kinidine, talinolol, vinblastine, coumestrol, daïdzeïne, dantroleen, oestron-3-sulfaat, genisteïne, prazosine, sulfasalazine of anti-epileptica indien gebruikt voor toevallen (ok om de laatste te gebruiken als onderdeel van een pijnbehandeling). Voorafgaand gebruik van loperamide voor diarree is toegestaan ​​bij inschrijving, maar moet vóór aanvang van de behandeling worden gewijzigd in difenoxylaat/atropine.
• Heeft een voorgeschiedenis van artritis psoriatica die systemische behandeling vereist.
• Heeft een voorgeschiedenis van porfyrie.
• (Alleen expansiefase) Onvermogen om veilig tumorbiopten te ondergaan (bijv. vereiste voor plaatjesaggregatieremmers).