Биниметиниб и гидроксихлорохин в лечении пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы с мутацией KRAS

Критерии включения:

• Иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз аденокарциномы поджелудочной железы на основании отчета о патологии с рентгенологически идентифицированными метастазами, которые соответствуют критериям оценки ответа в солидных опухолях (RECIST).
• Быть готовым и способным дать письменное информированное согласие на исследование.
• Иметь хотя бы одно измеримое поражение по критериям RECIST.
• Имели предшествующее лечение по крайней мере одной линией терапии метастатического заболевания.
• Иметь профилирование опухолевых мутаций в любой лаборатории, сертифицированной в соответствии с Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA), демонстрирующей мутацию KRAS. Жидкая биопсия, демонстрирующая мутацию KRAS, считается приемлемой.
• Иметь статус эффективности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала пробного лечения).
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала пробного лечения).
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл (образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала пробного лечения).
• Креатинин ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина [CrCl]) = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ >= 50 мл/мин для субъектов с уровень креатинина > 1,5 x ULN (образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала пробного лечения).
• Общий билирубин = < 1,5 x ULN (образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала пробного лечения).
• Непрямой билирубин =< ВГН (образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала пробного лечения).
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN для субъектов с метастазами в печень) (образцы должны должны быть собраны в течение 10 дней до начала пробного лечения).
• Щелочная фосфатаза = < 2,5 x ВГН (= < 5 x ВГН для субъектов с метастазами в печень) (образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала пробного лечения).
• Сывороточный альбумин > 3,3 мг/дл (образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала пробного лечения).
• Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если только субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов (образцы должны быть собранные в течение 10 дней до начала пробного лечения).
• Женщины, способные к деторождению, должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке до начала лечения.
• Исследователь считает, что участник может соблюдать запланированные посещения, план лечения и процедуры исследования.
• Субъекты мужского и женского пола детородного возраста должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы пробной терапии и в течение 30 дней после последней дозы пробной терапии. Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для субъекта. Допустимые методы контрацепции перечислены в тексте протокола.

Критерий исключения:

• Имеет опухоль поджелудочной железы, отличную от аденокарциномы, в том числе: ацинарно-клеточную карциному, панкреатикобластому, злокачественные кистозные новообразования, эндокринные новообразования, плоскоклеточную карциному, ампулу Фатера, периампулярные, дуоденальные или общие желчные протоки злокачественные новообразования. На усмотрение исследователя может быть включена низкодифференцированная карцинома, если гистологические признаки указывают на возможность аденокарциномы.
• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого препарата или использовал исследуемое лечение в течение 2 недель до предполагаемой первой дозы исследуемого препарата.
• Получал противораковую терапию, включая химиотерапию, иммунотерапию или противоопухолевые биологические препараты (например, эрлотиниб) в течение 14 дней после ожидаемого начала исследуемого лечения.
• Перенесли серьезную операцию (например, стационарные процедуры) =< 6 недель до начала исследуемого лечения или те, кто не оправился от побочных эффектов более ранних таких процедур.
• Прошли лучевую терапию в течение 7 дней до начала лечения.
• Пациент не восстановился до =< степени 1 от токсических эффектов предшествующей терапии до начала исследуемого лечения. Обратите внимание, что алопеция, невропатия, миалгии и эндокринопатия являются исключениями из этого критерия.

• Нарушение сердечно-сосудистой функции или клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая, помимо прочего, любое из следующего:

  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) < 6 месяцев до скрининга;
  • Застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (степень >= 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации);
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным многоканального сканирования (MUGA) или эхокардиографии (ЭХО);
  • Неконтролируемая гипертензия определяется как стойкое систолическое артериальное давление >= 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление >= 100 мм рт. ст., несмотря на текущую терапию;
  • История или наличие клинически значимых сердечных аритмий (включая брадикардию в покое, неконтролируемую фибрилляцию предсердий или неконтролируемую пароксизмальную наджелудочковую тахикардию);
  • Трехкратный средний базовый скорректированный интервал QT (QTc) >= 480 мс.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или заболевание, которое может значительно изменить всасывание исследуемого препарата (например, активная язвенная болезнь, неконтролируемая рвота или диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки со снижением всасывания в кишечнике) или недавняя (< 3 месяцев) история частичная или полная кишечная непроходимость или другие состояния, которые будут значительно мешать всасыванию пероральных препаратов.
• Имела цельный орган или гематологическую трансплантацию.
• Сопутствующие нервно-мышечные расстройства, связанные с повышением уровня креатинкиназы (КК) (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия).
• Требовалось лечение по поводу других злокачественных новообразований в течение 1 года до первой дозы исследуемого препарата, за исключением радикально вылеченной базальноклеточной карциномы кожи, плоскоклеточной карциномы кожи и/или радикально удаленных опухолей с низким инвазивным потенциалом (например, в situ рак шейки матки и/или молочной железы).
• Имеются в анамнезе метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит.
• Наличие в анамнезе или текущих данных об окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или текущих факторах риска ОВС (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, наличие в анамнезе синдромов повышенной вязкости или гиперкоагуляции); История дегенеративных заболеваний сетчатки.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• Хроническое использование стероидов для лечения боли или рвоты.
• Имеет известное офтальмологическое заболевание, которое, по мнению исследователей, может представлять повышенный риск нарушений зрения во время исследования. Это включает в себя наличие в анамнезе или текущие данные об окклюзии вен сетчатки (ОВС) или текущие факторы риска ОВС (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, синдромы повышенной вязкости или гиперкоагуляции в анамнезе); История дегенеративных заболеваний сетчатки. Регулярное ношение очков само по себе не лишает пациента возможности участвовать в исследовании.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременность или кормление грудью, ожидание зачатия или отцовство детей в течение предполагаемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и заканчивая 30 днями после последней дозы пробного лечения.
• В анамнезе имеется инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2) (для пациентов с неизвестным диагнозом скрининг на ВИЧ не требуется).

• Имеет в анамнезе следующие заболевания печени:

  • Гепатит B (определяемый как реактивный поверхностный антиген гепатита B [HBsAg]),
  • Гепатит С (определяемый как обнаруживаемая рибонуклеиновая кислота [РНК] вируса гепатита С [HCV]),
  • Первичный билиарный холангит,
  • Первичный склерозирующий холангит,
  • Иммуноопосредованный холангит в анамнезе.
  • Следует отметить, что пациенты с бактериальным холангитом в анамнезе имеют право на участие, если инфекция была полностью разрешена до визита для скрининга. Исключение делается для пациентов с гепатитом С, прошедших курс лечения и имеющих отрицательный серологический тест в течение как минимум одного года.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Mycobacterium Tuberculosis).
• Не может переносить компьютерную томографию (КТ) с контрастным усилением или магнитно-резонансную томографию (МРТ) для постановки/перестадирования.
• По оценке лечащего врача или главного исследователя, у них было клиническое ухудшение показателей ECOG в течение месяца, предшествующего включению в исследование. Доказательства такого ухудшения должны быть задокументированы в медицинской карте пациента.
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя. Доказательства таких аномалий/состояний будут задокументированы в медицинской карте пациента.
• Имеет в анамнезе тромбоэмболические или цереброваскулярные события = < 12 недель до первой дозы исследуемого препарата. Примеры включают транзиторные ишемические атаки, нарушения мозгового кровообращения, гемодинамически значимые (т.е. массивный или субмассивный) тромбоз глубоких вен или легочная эмболия. Примечание. Пациенты с тромбозом глубоких вен или легочной эмболией, которые не приводят к гемодинамической нестабильности, могут быть включены в исследование, если они принимают стабильную дозу антикоагулянтов в течение не менее 4 недель. Также обратите внимание: в исследование могут быть включены пациенты с тромбоэмболическими осложнениями, связанными с постоянными катетерами или другими процедурами. Наконец: могут быть включены пациенты со стабильным мезентериальным тромбозом, возникшим до оценки исследования (например, тромб воротной вены).
• Имеет в анамнезе активное кровотечение, требующее переливания крови в течение 3 месяцев до скрининга. (Переливания, связанные с анемией, связанной с химиотерапией, не соответствуют этому критерию исключения.)
• Известные случаи лекарственной гепатобилиарной токсичности (кроме рентгенологических признаков жировой дистрофии печени).
• Ранее лечился ингибитором MEK или ERK.
• Частичная или полная кишечная непроходимость.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта, которое может значительно изменить абсорбцию биниметиниба (например, язвенные заболевания, неконтролируемая рвота, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки со снижением кишечной абсорбции) или исходная диарея >= 1 степени.
• Использование дигоксина, мефлохина, циклоспорина, метотрексата, фексофенадина, хинидина, талинолола, винбластина, куместрола, даидзеина, дантролена, эстрон-3-сульфата, генистеина, празозина, сульфасалазина или противоэпилептических средств, если они используются для лечения судорог (последнее можно использовать, если часть обезболивающего режима). Предварительное использование лоперамида при диарее разрешено при включении в исследование, но перед началом лечения его следует заменить на дифеноксилат/атропин.
• В анамнезе псориатический артрит, требующий системного лечения.
• Имеет в анамнезе порфирию.
• (Только фаза расширения) Невозможность безопасного проведения биопсии опухоли (например, потребность в антитромбоцитарной терапии).