Binimetinib og hydroksyklorokin i behandling av pasienter med KRAS-mutant metastatisk bukspyttkjertelkreft

Inklusjonskriterier:

• Ha histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av pankreatisk adenokarsinom basert på patologirapport med radiologisk identifiserte metastaser som oppfyller kriterier for responsevaluering i solide tumorer (RECIST).
• Være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke til rettssaken.
• Ha minst én målbar lesjon etter RECIST-kriterier.
• Har hatt tidligere behandling med minst én behandlingslinje for metastatisk sykdom.
• Har hatt tumormutasjonsprofilering fra ethvert Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-sertifisert laboratorium som viser en KRAS-mutasjon. Væskebiopsi som viser KRAS-mutasjon vil anses som akseptabel.
• Ha en ytelsesstatus på 0 eller 1 på ytelsesskalaen for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/uL (prøver må tas innen 10 dager før start av prøvebehandling).
• Blodplater >= 100 000/uL (prøver må tas innen 10 dager før start av prøvebehandling).
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (prøver må tas innen 10 dager før start av prøvebehandling).
• Kreatinin ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] kan også brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER >= 50 ml/min for forsøkspersoner med kreatininnivå > 1,5 x ULN (prøver må tas innen 10 dager før start av prøvebehandling).
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (prøver må tas innen 10 dager før start av prøvebehandling).
• Indirekte bilirubin =< ULN (prøver må tas innen 10 dager før start av prøvebehandling).
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT]), og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for forsøkspersoner med levermetastaser) (prøver samles innen 10 dager før start av prøvebehandling).
• Alkalisk fosfatase =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for forsøkspersoner med levermetastaser) (prøver må tas innen 10 dager før oppstart av prøvebehandling).
• Serumalbumin > 3,3 mg/dl (prøver må tas innen 10 dager før start av prøvebehandling).
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT), aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia (prøver må være samles innen 10 dager før start av prøvebehandling).
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest før behandlingsstart.
• Deltakeren anses av etterforskeren å ha evnen til å være i samsvar med planlagte besøk, behandlingsplan og studieprosedyrer.
• Mannlige og kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må gå med på å bruke en adekvat prevensjonsmetode som starter med den første dosen av prøvebehandlingen til og med 30 dager etter den siste dosen av prøvebehandlingen. Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen. Akseptable prevensjonsmetoder er oppført i protokollteksten.

Ekskluderingskriterier:

• Har annen svulst i bukspyttkjertelen enn adenokarsinom, inkludert: acinarcellekarsinom, pankreaticoblastom, ondartede cystiske neoplasmer, endokrine neoplasmer, plateepitelkarsinom, ampulla av Vater, periampullære, duodenale eller vanlige maligniteter i gallegangen. Dårlig differensiert karsinom kan inkluderes etter etterforskerens skjønn dersom histologiske trekk tyder på muligheten for adenokarsinom.
• Deltar for tiden i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesbehandling innen 2 uker før den forventede første dosen av studiebehandlingen.
• Fikk kreftbehandling inkludert kjemoterapi, immunterapi eller antineoplastiske biologiske legemidler (f. erlotinib) innen 14 dager etter forventet start av studiebehandlingen.
• Har gjennomgått større operasjoner (f. innlagte prosedyrer) =< 6 uker før start av studiebehandling eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger fra tidligere slike prosedyrer.
• Har gjennomgått stråling innen 7 dager før behandlingsstart.
• Pasienten har ikke kommet seg til =< grad 1 fra toksiske effekter av tidligere behandling før studiebehandling startet. Merk at alopecia, nevropati, myalgier og endokrinopati er unntak fra dette kriteriet.

• Nedsatt kardiovaskulær funksjon eller klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) < 6 måneder før screening;
  • Kongestiv hjertesvikt som krever behandling (New York Heart Association grad >= 2);
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt ved multigated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiografi (ECHO);
  • Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende systolisk blodtrykk >= 150 mmHg eller diastolisk blodtrykk >= 100 mmHg til tross for gjeldende behandling;
  • Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk signifikante hjertearytmier (inkludert hvilebradykardi, ukontrollert atrieflimmer eller ukontrollert paroksysmal supraventrikulær takykardi);
  • Trippelt gjennomsnittlig baseline korrigert QT (QTc) intervall >= 480 ms.
• Nedsatt gastrointestinal funksjon eller sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av studiemedikamentet (f.eks. aktiv ulcerøs sykdom, ukontrollert oppkast eller diaré, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon med redusert intestinal absorpsjon), eller nylig (=< 3 måneder) historie med en delvis eller fullstendig tarmobstruksjon, eller andre forhold som vil forstyrre absorpsjonen av orale legemidler betydelig.
• Hadde et solid organ eller hematologisk transplantasjon.
• Samtidig nevromuskulær lidelse som er assosiert med forhøyet kreatinkinase (CK) (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi).
• Har krevd behandling for andre maligne sykdommer innen 1 år før første dose av studiebehandlingen, med unntak av kurativt behandlet basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden og/eller kurativt resekerte svulster med lavt invasivt potensial (f.eks. situ livmorhals- og/eller brystkreft).
• Har en historie med metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt.
• Anamnese eller nåværende bevis på retinal veneokklusjon (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom); historie med retinal degenerativ sykdom.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Kronisk bruk av steroider for smerte- eller emesisbehandling.
• Har kjent oftalmologisk sykdom som etter forskeres oppfatning ville utgjøre en økt risiko for synsforstyrrelser under studien. Dette inkluderer en historie eller nåværende bevis på retinal veneokklusjon (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom); historie med retinal degenerativ sykdom. Rutinemessig bruk av briller diskvalifiserer ikke i seg selv pasientmedvirkning.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, fra og med screeningbesøket til og med 30 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
• Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon (HIV 1/2 antistoffer) (Ingen HIV-screening er nødvendig for pasienter uten kjent diagnose).

• Har en historie med følgende leversykdommer:

  • Hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt),
  • Hepatitt C (definert som påvisbart hepatitt C-virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA]),
  • Primær biliær kolangitt,
  • Primær skleroserende kolangitt,
  • Historie med immunmediert kolangitt.
  • Det er verdt å merke seg at pasienter med en historie med bakteriell kolangitt er kvalifisert dersom infeksjonen er fullstendig løst før screeningbesøket. Det er gjort unntak for hepatitt C-pasienter som har gjennomgått behandling og som har negativ serologisk testing i minst ett år.
• Har en kjent historie med aktiv tuberkulose (Mycobacterium Tuberculosis).
• Er ikke i stand til å tolerere en kontrastforsterket computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) for iscenesettelse/gjenopprettingsformål.
• Etter estimering av den behandlende legen eller primæretterforskeren, har hatt en klinisk forverring av ECOG-ytelsen i løpet av måneden før registreringen. Bevis for slik forverring skal dokumenteres i pasientens journal.
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning. Bevis for slike avvik/tilstander vil bli dokumentert i pasientens journal.
• Har en historie med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hendelser =< 12 uker før første dose av studiebehandlingen. Eksempler inkluderer forbigående iskemiske angrep, cerebrovaskulære ulykker, hemodynamisk signifikante (dvs. massiv eller submassiv) dyp venetrombose eller lungeemboli. Merk: Pasienter med enten dyp venetrombose eller lungeemboli som ikke resulterer i hemodynamisk ustabilitet har lov til å registrere seg så lenge de er på en stabil dose antikoagulantia i minst 4 uker. Merk også: Pasienter med tromboemboliske hendelser relatert til inneliggende katetre eller andre prosedyrer kan bli registrert. Til slutt: pasienter med stabil mesenterisk trombose som er forut for studievurderingen (f.eks. portalvenetrombe) kan bli registrert.
• Har en historie med aktiv blødning som krever transfusjon innen 3 måneder før screening. (Transfusjoner tilskrevet kjemoterapirelatert anemi oppfyller ikke dette eksklusjonskriteriet.)
• Kjente tilfeller av legemiddelindusert hepatogiliær toksisitet (annet enn et radiologisk funn av fettlever).
• Har tidligere hatt behandling med MEK- eller ERK-hemmer.
• Delvis eller fullstendig tarmobstruksjon.
• Nedsatt gastrointestinal funksjon som kan endre absorpsjonen av binimetinib signifikant (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollerte oppkast, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon med nedsatt intestinal absorpsjon) eller diaré >= grad 1.
• Bruk av digoksin, meflokin, cyklosporin, metotreksat, fexofenadin, kinidin, talinolol, vinblastin, coumestrol, daidzein, dantrolen, østron-3-sulfat, genistein, prazosin, sulfasalazin eller antiepileptika hvis de brukes til å bruke de sistnevnte anfallene. av et smerteregime). Tidligere bruk av loperamid mot diaré er tillatt ved registrering, men bør endres til difenoksylat/atropin før behandlingsstart.
• Har en historie med psoriasisartritt som krever systemisk behandling.
• Har en historie med porfyri.
• (Kun ekspansjonsfasen) Manglende evne til trygt å gjennomgå tumorbiopsier (f.eks. krav til blodplatehemmende behandling).