Binimetinib e hidroxicloroquina en el tratamiento de pacientes con cáncer de páncreas metastásico mutante KRAS

Criterios de inclusión:

• Tener un diagnóstico histológico o citológico confirmado de adenocarcinoma pancreático basado en un informe patológico con metástasis identificadas radiológicamente que cumplan con los criterios de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST).
• Estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Tener al menos una lesión medible por criterios RECIST.
• Haber tenido tratamiento previo con al menos una línea de terapia para la enfermedad metastásica.
• Tener un perfil de mutación tumoral de cualquier laboratorio certificado por la Ley de mejora de laboratorios clínicos (CLIA) que demuestre una mutación KRAS. La biopsia líquida que demuestre la mutación KRAS se considerará aceptable.
• Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/uL (las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba).
• Plaquetas >= 100.000/uL (las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba).
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba).
• Creatinina O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede usar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [CrCl]) =< 1,5 x límite superior normal (LSN) O >= 50 ml/min para sujetos con nivel de creatinina > 1,5 x ULN (las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba).
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN (las muestras deben recogerse en los 10 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba).
• Bilirrubina indirecta =< ULN (las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba).
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN para sujetos con metástasis hepática) (las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba).
• Fosfatasa alcalina =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN para sujetos con metástasis hepáticas) (las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba).
• Albúmina sérica > 3,3 mg/dl (las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba).
• Índice normalizado internacional (INR) O tiempo de protrombina (PT), tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (las muestras deben ser recogido dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba).
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa antes del inicio del tratamiento.
• El investigador considera que el participante tiene la capacidad de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento y los procedimientos del estudio.
• Los sujetos masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia de prueba hasta 30 días después de la última dosis de la terapia de prueba. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto. Los métodos anticonceptivos aceptables se enumeran en el texto del protocolo.

Criterio de exclusión:

• Tiene un tumor pancreático distinto del adenocarcinoma, que incluye: carcinoma de células acinares, pancreaticoblastoma, neoplasias quísticas malignas, neoplasias endocrinas, carcinoma de células escamosas, ampolla de Vater, neoplasias malignas periampulares, duodenales o del conducto biliar común. El carcinoma pobremente diferenciado puede incluirse a discreción del investigador si las características histológicas sugieren la posibilidad de adenocarcinoma.
• Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un tratamiento en investigación dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis anticipada del tratamiento del estudio.
• Recibió terapia contra el cáncer que incluye quimioterapia, inmunoterapia o medicamentos biológicos antineoplásicos (p. erlotinib) dentro de los 14 días del comienzo previsto del tratamiento del estudio.
• Se han sometido a una cirugía mayor (p. procedimientos de pacientes hospitalizados) = < 6 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de tales procedimientos anteriores.
• Haberse sometido a radiación dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento.
• El paciente no se ha recuperado a =< grado 1 de los efectos tóxicos de la terapia anterior antes de comenzar el tratamiento del estudio. Tenga en cuenta que la alopecia, la neuropatía, las mialgias y la endocrinopatía son excepciones a este criterio.

• Deterioro de la función cardiovascular o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye, entre otros, cualquiera de los siguientes:

  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) < 6 meses antes de la selección;
  • Insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (grado de la New York Heart Association >= 2);
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50% según lo determinado por exploración de adquisición multigated (MUGA) o ecocardiografía (ECHO);
  • Hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica persistente >= 150 mmHg o presión arterial diastólica >= 100 mmHg a pesar del tratamiento actual;
  • Historia o presencia de arritmias cardíacas clínicamente significativas (incluyendo bradicardia en reposo, fibrilación auricular no controlada o taquicardia supraventricular paroxística no controlada);
  • Intervalo QT (QTc) corregido de referencia promedio por triplicado >= 480 ms.
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad que puede alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (p. ej., enfermedad ulcerosa activa, vómitos o diarrea no controlados, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado con absorción intestinal disminuida), o antecedentes recientes (=< 3 meses) de un obstrucción intestinal parcial o total, u otras condiciones que interfieran significativamente con la absorción de medicamentos orales.
• Tuvo un trasplante de órgano sólido o hematológico.
• Trastorno neuromuscular concurrente asociado con creatina quinasa (CK) elevada (p. ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal).
• Ha requerido tratamiento para otras neoplasias malignas dentro de 1 año antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, con la excepción del carcinoma de células basales de la piel tratado curativamente, el carcinoma de células escamosas de la piel y/o tumores resecados curativamente de bajo potencial invasivo (p. ej., en cánceres cervicouterino y/o de mama in situ).
• Tiene antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.
• Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales de OVR (p. ej., glaucoma no controlado o hipertensión ocular, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad); Antecedentes de enfermedad degenerativa de la retina.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Uso crónico de esteroides para el manejo del dolor o emesis.
• Tiene una enfermedad oftalmológica conocida que, en opinión de los investigadores, supondría un mayor riesgo de alteraciones visuales durante el estudio. Esto incluye antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales de OVR (p. ej., glaucoma no controlado o hipertensión ocular, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad); Antecedentes de enfermedad degenerativa de la retina. El uso rutinario de anteojos en sí mismo no descalifica la participación del paciente.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Tiene un historial conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2) (No se requiere prueba de VIH para pacientes sin diagnóstico conocido).

• Tiene antecedentes de las siguientes enfermedades hepáticas:

  • Hepatitis B (definida como reactiva al antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]),
  • Hepatitis C (definida como ácido ribonucleico [ARN] detectable del virus de la hepatitis C [VHC]),
  • colangitis biliar primaria,
  • Colangitis esclerosante primaria,
  • Antecedentes de colangitis inmunomediada.
  • Cabe destacar que los pacientes con antecedentes de colangitis bacteriana son elegibles si la infección se resolvió por completo antes de la visita de selección. Se hace una excepción para los pacientes con hepatitis C que han recibido tratamiento y que tienen pruebas serológicas negativas durante al menos un año.
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Mycobacterium Tuberculosis).
• No puede tolerar una tomografía computarizada (TC) mejorada con contraste o una resonancia magnética nuclear (RMN) con fines de estadificación/reestadificación.
• En la estimación del médico tratante o investigador principal, han tenido un deterioro clínico de su rendimiento ECOG dentro del mes anterior a la inscripción. La evidencia de dicho deterioro se documentará en la historia clínica del paciente.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante. La evidencia de dichas anormalidades/condiciones se documentará en el registro médico del paciente.
• Tiene antecedentes de eventos tromboembólicos o cerebrovasculares = < 12 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los ejemplos incluyen ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares, hemodinámicamente significativos (es decir, masiva o submasiva) trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Nota: Los pacientes con trombosis venosa profunda o embolia pulmonar que no resulten en inestabilidad hemodinámica pueden inscribirse siempre que reciban una dosis estable de anticoagulantes durante al menos 4 semanas. También tenga en cuenta: Se pueden inscribir pacientes con eventos tromboembólicos relacionados con catéteres permanentes u otros procedimientos. Finalmente: se pueden inscribir pacientes con trombosis mesentérica estable anterior a la evaluación del estudio (p. ej., trombo en la vena porta).
• Tiene antecedentes de sangrado activo que requiere transfusión dentro de un período de 3 meses antes de la selección. (Las transfusiones atribuidas a anemia relacionada con la quimioterapia no cumplen este criterio de exclusión).
• Casos conocidos de toxicidades hepatobiliares inducidas por fármacos (aparte de un hallazgo radiológico de hígado graso).
• Ha recibido tratamiento previo con un inhibidor de MEK o ERK.
• Obstrucción intestinal parcial o completa.
• Deterioro de la función gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de binimetinib (p. ej., enfermedades ulcerativas, vómitos incontrolables, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado con absorción intestinal disminuida) o diarrea inicial >= grado 1.
• Uso de digoxina, mefloquina, ciclosporina, metotrexato, fexofenadina, quinidina, talinolol, vinblastina, cumestrol, daidzeína, dantroleno, estrona-3-sulfato, genisteína, prazosina, sulfasalazina o antiepilépticos si se usan para convulsiones (está bien usar este último si es parte de un régimen de dolor). Se permite el uso previo de loperamida para la diarrea en el momento de la inscripción, pero debe cambiarse a difenoxilato/atropina antes de iniciar el tratamiento.
• Tiene antecedentes de artritis psoriásica que requiere tratamiento sistémico.
• Tiene antecedentes de porfiria.
• (Solo fase de expansión) Incapacidad para someterse a biopsias tumorales de forma segura (p. requerimiento de terapia antiplaquetaria).