Chimérické antigenní receptorové T-buňky pro léčbu AML exprimujícího CLL-1 antigen
Chimérické antigenní receptorové T-buňky pro léčbu akutní myeloidní leukémie exprimující CLL-1 antigen
Pacienti způsobilí pro tuto studii mají typ rakoviny krve s akutní myeloidní leukémií (AML), která se po léčbě vrátila nebo nevymizela.
Tělo má různé způsoby, jak bojovat s nemocemi a infekcí, a tato výzkumná studie kombinuje dva různé způsoby boje s rakovinou pomocí protilátek a T buněk s nadějí, že budou spolupracovat. T buňky (také nazývané T lymfocyty) jsou speciální krevní buňky bojující proti infekci, které mohou zabíjet jiné buňky včetně nádorových. Protilátky jsou typy proteinů, které chrání tělo před bakteriálními a jinými infekčními chorobami. Jak protilátky, tak T buňky byly použity k léčbě pacientů s rakovinou; ukázaly se slibné, ale nebyly dostatečně silné, aby vyléčily většinu pacientů, když se používají samostatně.
T lymfocyty mohou zabíjet nádorové buňky, ale normálně jich není dostatek, aby zabily všechny nádorové buňky. Někteří vědci odebrali T buňky z lidské krve, vypěstovali jich v laboratoři více a pak je vrátili dané osobě. Protilátka použitá v této studii se zaměřuje na CLL-1. Tato protilátka ulpívá na buňkách AML kvůli látce (proteinu) na vnější straně těchto buněk nazývané CLL-1. Pro tuto studii byla protilátka proti CLL-1 změněna tak, že místo toho, aby se volně vznášela v krvi, je nyní spojena s T buňkami. Když T-buňky obsahují protilátku, která je k nim připojena, nazývají se T-buňky chimérického antigenního receptoru nebo CAR-T buňky.
V laboratoři výzkumníci také zjistili, že T buňky fungují lépe, pokud jsou přidány také proteiny, které stimulují T buňky, jako je například CD28. Přidání CD28 způsobí, že buňky lépe rostou a vydrží v těle déle, a tak mají buňky větší šanci zabít leukemické nebo lymfomové buňky. V této studii se chystáme připojit chimérický receptor CLL-1, ke kterému je přidán CD28, k T buňkám pacienta. Následně vyzkoušíme, jak dlouho buňky vydrží.
Tyto CLL-1 chimérické antigenní receptorové T buňky s CD28 jsou zkušebními produkty, které nebyly schváleny Food and Drug Administration.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Aby se vytvořily T buňky chimérického antigenního receptoru CLL1-CD28, výzkumníci odeberou pacientovu krev a stimulují je růstovými faktory, aby buňky rostly. Aby se protilátka CLL-1 a CD28 navázaly na povrch T buňky, vložili jsme gen protilátky do T buňky. To se provádí pomocí viru zvaného retrovirus, který byl vyroben pro tuto studii a bude nést gen protilátky do T buňky. Tento virus také pomáhá vyšetřovatelům najít T buňky v krvi pacienta poté, co jsou injikovány. Protože pacient obdrží buňky s novým genem, bude pacient sledován celkem 15 let, aby se zjistilo, zda se nevyskytují nějaké dlouhodobé vedlejší účinky přenosu genu.
Když se pacient zapíše do této studie, bude pacientovi přidělena dávka T buněk chimérického antigenního receptoru CLL-1. Několik studií naznačuje, že T buňky, které dáváme pacientovi, potřebují prostor, aby mohly dobře růst a fungovat, a že k tomu nemusí dojít, pokud v těle pacienta již cirkuluje příliš mnoho jiných T buněk. Z tohoto důvodu dostane pacient před podáním chimérických T-buněk CLL-1 chimérického antigenního receptoru dvě chemoterapeutické léky.
Jeden lék se nazývá cyklofosfamid a druhý bude buď fludarabin nebo klofarabin. Pacient bude dostávat 3 denní dávky každého léku, přičemž skončí alespoň jeden den před podáním chimérického antigenního receptoru-T buněk. Tyto léky sníží počet T lymfocytů pacienta předtím, než jim dáme T lymfocyty chimérického antigenního receptoru CLL-1, a také pomohou snížit počet dalších buněk, které mohou blokovat chimérický antigenní receptor-T lymfocyty, aby dobře fungovaly. Ačkoli neočekáváme žádný účinek na rakovinu pacienta s dávkami, které budou dostávat, tyto léky jsou součástí mnoha léčebných plánů, které se používají k léčbě leukémie.
Pacientům bude podána injekce buněk do žíly prostřednictvím IV v přidělené dávce minimálně 24 hodin po ukončení chemoterapie. Injekce bude trvat 1 až 10 minut. Než pacienti dostanou injekci, může jim být podána dávka Benadrylu a Tylenolu. Léčbu poskytne Centrum pro buněčnou a genovou terapii v Texaské dětské nemocnici nebo Houstonské metodistické nemocnici.
Pokud je pacient jedním z první skupiny zařazených pacientů, bude přijat jako hospitalizovaný na dobu nejméně 72 hodin, aby je lékař a sestry mohli pozorně sledovat pro případ, že by se po infuzi objevily jakékoli potenciální nežádoucí účinky. Po propuštění z nemocnice budete na klinice pečlivě sledováni a budete muset zůstat v oblasti Houstonu alespoň 4 týdny po infuzi. Pokud mají pacienti nějaké nežádoucí účinky, může být nutné je přijmout do nemocnice k posouzení a léčbě. Pokud po 4 týdnech hodnotícího období po infuzi pacient dosáhne kompletní odpovědi, mohou jeho lékaři rozhodnout, zda byste měli pokračovat v transplantaci kostní dřeně, kdy bude pacient odstraněn z léčebné části studie
PŘED LÉČBOU PACIENTI DOSTANOU ŘADU STANDARDNÍCH LÉKAŘSKÝCH TESTŮ:
- Fyzikální zkouška a historie
- Krevní testy pro měření krevních buněk, funkce ledvin a jater
- Těhotenský test pro pacientky, které mohou otěhotnět – Měření vašeho nádoru studiem kostní dřeně
- V případě potřeby bude provedeno zobrazení, jako jsou PET skeny, CT skeny nebo MRI
PACIENTI DOSTANOU STANDARDNÍ LÉKAŘSKÉ TESTY BĚHEM LÉČBY A PO:
- Fyzikální zkoušky a historie
- Krevní testy pro měření krevních buněk, funkce ledvin a jater
- Měření vašeho nádoru studiem kostní dřeně 4-6 týdnů po infuzi, možná 12 týdnů po infuzi a poté podle standardní péče.
- Zobrazovací snímky, jako jsou PET skeny, CT skeny nebo MRI, budou získány v případě potřeby 4-6 týdnů po infuzi
Chcete-li se dozvědět více o tom, jak CLL-1 chimérický receptor-T buňky fungují a jak dlouho vydrží v těle, bude odebrána další krev. Celkové množství v kterýkoli den je asi 10 čajových lžiček (50 ml) nebo ne více než 3 ml na 2,2 libry tělesné hmotnosti u dětí. Toto množství je považováno za bezpečné, ale může být sníženo, pokud jste anemický. Tato krev může být odebrána z centrální linie, pokud ji máte. Krev bude odebrána před chemoterapií, před infuzí T buněk, několik hodin po infuzi T buněk, 1 týden, 2 týdny, 3 týdny, 4 týdny, 6 týdnů a 8 týdnů po infuzi, 3 měsíce, 6 měsíců, 9 měsíců, po 1 roce, každých 6 měsíců po dobu 4 let, poté ročně po dobu celkem 15 let.
Pokud pacienti během této studie podstoupí vyšetření kostní dřeně, můžeme požádat o vzorek kostní dřeně k vyhledání chimérických T-buněk CLL-1.
Pokud se pacient rozhodne kdykoli během studie odstoupit, vzorky i data shromážděná během jeho účasti budou uchovány.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Spojené státy, 77030
- Texas Children's Hospital
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
POŘIZOVÁNÍ
Kritéria pro zařazení:
- Diagnóza primární refrakterní nebo relabující akutní myeloidní leukémie (AML) s výjimkou akutní promyelocytární leukémie (APL) A vhodná pro zvážení alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk s potvrzením identifikovaného vhodného dárce transplantačním centrem akreditovaným FACT
- CLL-1 pozitivní nádor s alespoň 30 % CLL-1 blastů pomocí průtokové cytometrie nebo imunohistochemie (tkáň) hodnocený laboratoří průtokové cytometrie/patologie s certifikací CLIA
- Věk ≤ 75 let POZNÁMKA: Prvních šest (6) pacientů léčených ve studii budou dospělí (ve věku ≥ 18 let).
- Hgb ≥ 7,0 g/dl (lze podat transfuzi)
- Očekávaná délka života delší než 12 týdnů
Pokud je k odběru krve nutná aferéza
- PT a APTT <1,5x ULN
- Sérový kreatinin < 1,5 x ULN
- AST < 1,5 x ULN
- Informovaný souhlas
Kritéria vyloučení:
- Diagnóza akutní promyelocytární leukémie (APL)
- Aktivní infekce (bakteriální, plísňová nebo virová) vyžadující pokračující léčbu bez zlepšení.
- Aktivní infekce HIV nebo HTLV
- Aktivní druhá rakovina (kromě nemelanomové rakoviny kůže nebo in situ rakoviny prsu nebo rakoviny děložního čípku) nebo jiná rakovina léčená ≤ 2 roky před zařazením
- Pokračující léčba s imunosupresí pro profylaxi nebo léčbu GVHD včetně vysokých dávek steroidů (např. prednison > 0,25 mg/kg)
LÉČBA
Kritéria pro zařazení:
- Diagnóza primární refrakterní nebo relabující akutní myeloidní leukémie (AML) s výjimkou akutní promyelocytární leukémie (APL). Pacienti s cílovými mutacemi by měli selhat nebo by neměli být způsobilí pro cílenou terapii (např. FLT3 inhibitory, IDH inhibitory nebo anti-CD33 lékový konjugát). A pacienti by měli být vhodní pro zvážení alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk s potvrzením identifikovaného vhodného dárce transplantačním centrem akreditovaným FACT a s potvrzením, že centrum plánuje přistoupit k transplantaci, pokud léčba CLL-1.CAR vyvolá odpověď, kterou považují za adekvátní pokračovat k alogenní HSCT.
- CLL-1 pozitivní nádor s alespoň 30 % CLL-1 blastů pomocí průtokové cytometrie nebo imunohistochemie (tkáň) hodnocený laboratoří průtokové cytometrie/patologie s certifikací CLIA
- Věk ≤ 75 let POZNÁMKA: Prvních šest (6) pacientů léčených ve studii budou dospělí (ve věku ≥ 18 let).
- AST/ALT méně než 5násobek horní hranice normálu
- Bilirubin je nižší než 3násobek horní hranice normálu
- Odhadovaná GFR ≥ 60 ml/min
- Pulzní oxymetrie > 92 % na vzduchu v místnosti
- Karnofsky/Lansky ≥ 60
- Žádná systémová chemoterapie nejméně 2 týdny před léčbou ve studii a musí se zotavit ze všech akutních toxických účinků předchozí chemoterapie v době léčby
- Dostupný autologní transdukovaný aktivovaný produkt T-buněk periferní krve s ≥ 20 % expresí CLL-1.CAR.28z průtokovou cytometrií
- Předpokládaná délka života > 12 týdnů
- Sexuálně aktivní pacienti musí být ochotni používat jednu z nejúčinnějších metod kontroly porodnosti během studie a po dobu 6 měsíců po ukončení studie. Mužský partner by měl používat kondom
- Informovaný souhlas vysvětlený, srozumitelný a podepsaný pacientem/opatrovníkem. Pacient/opatrovník dostal kopii informovaného souhlasu.
Kritéria vyloučení:
- Diagnóza akutní promyelocytární leukémie (APL)
- V současné době dostává jakákoliv zkoumaná činidla nebo dostával jakékoli nádorové vakcíny během předchozích 6 týdnů.
- Anamnéza reakcí přecitlivělosti na produkty obsahující myší protein.
- Těhotné nebo kojící.
- Aktivní infekce HIV nebo HTLV.
- Klinicky významná bakteriální, virová nebo plísňová infekce vyžadující pokračující antimykotiku bez zlepšení.
- Horečka neznámého původu bez kompletního vyšetření včetně zobrazení (CT hlavy, dutin, hrudníku, břicha/pánve)
- Srdeční kritéria: Prodloužený QTc s maximálním intervalem definovaným věkem; Nekontrolovaná fibrilace/flutter síní; Infarkt myokardu; Srdeční echokardiografie s LVSF < 30 % nebo LVEF < 50 % nebo klinicky významný perikardiální výpotek; Srdeční dysfunkce NYHA III nebo IV; Potvrzení nepřítomnosti těchto stavů do 6 měsíců od léčby.
- Abnormality CNS: Přítomnost onemocnění CNS definovaná jako detekovatelné cerebrospinální blastové buňky ve vzorku CSF s ≥ 5 WBC na mm^3 nebo chloroma na zobrazení, Anamnéza nebo přítomnost základní poruchy CNS, jako je záchvatová porucha vyžadující současné užívání antiepileptických léků cerebrovaskulární ischemie/hemoragie během předchozích 6 měsíců, demence, cerebelární onemocnění nebo jakékoli autoimunitní onemocnění s postižením CNS.
- Použití séroterapie pomocí Campath nebo antithymocytárního globulinu (ATG) během posledních 28 dnů
- Použití infuze dárcovských lymfocytů (DLI) nebo jiného produktu buněčné terapie do 30 dnů
- Akutní GVHD ≥ 2. stupně nebo středně těžká až těžká (dříve rozsáhlá) chronická GVHD
- Podávání vysokých dávek steroidů > 1 mg/kg během předchozích 5 dnů nebo současné podávání > 0,25 mg/kg ekvivalentu prednisonu
- Hyperleukocytóza (WBC ≥50K) nebo rychle progredující onemocnění, které by podle odhadu výzkumníka ohrozilo schopnost pacienta dokončit studii.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: CLL-1.CAR
Skupina A
|
Studie eskalace dávky se 3 úrovněmi dávky: DL1: 1x10^7 buněk/m2, DL2: 3x10^7 buněk/m2, DL3: 1x10^8 buněk/m2 Pokud dojde k nadměrné toxicitě omezující dávku připisovanou produktu na úrovni dávky jedna, požádáme FDA o povolení k léčbě při úrovni dávky -1: 5×10^6 buněk/m2 |
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Míra toxicity limitující dávku (DLT).
Časové okno: 4 týdny po infuzi T buněk
|
K posouzení toxicit omezujících dávku podle protokolem definovaných nežádoucích účinků souvisejících s CLL-1.CAR T a CTCAE v5.0
|
4 týdny po infuzi T buněk
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Celková míra odezvy
Časové okno: 4 týdny po infuzi T buněk
|
Měřit protinádorové účinky CLL-1.CAR T-buněk u pacientů s akutními myeloidními malignitami.
|
4 týdny po infuzi T buněk
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: LaQuisa Hill, MD, Cell and Gene Therapy, Baylor College of Medicine
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- H-43516-CARMEN
- 52988-C1 (Jiné číslo grantu/financování: CPRIT)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .